選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍ）およびその使用

专利摘要:
本発明は、アンドロゲン受容体に結合し、および/またはアンドロゲン受容体の活性を調節する化合物;ならびに、そのような化合物の製造および使用方法を提供する。また、そのような化合物を含む組成物ならびにそのような組成物の製造および使用方法も提供する。
公开号:JP2011507843A
申请号:JP2010539438
申请日:2008-12-12
公开日:2011-03-10
发明作者:リン・チ
申请人:リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド；
IPC主号:C07D207-08

专利说明:

[0001] 2007年12月21日出願された、「選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)およびその使用」と題するLin Zhiの米国仮特許出願第61/008,731号の優先権を主張する。認められる場合、上記出願の内容は引用によりその全般が本明細書に援用される。]
技術分野

[0002] アンドロゲン受容体を結合し、かつ/またはアンドロゲン受容体の活性を調節する、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)化合物、ならびに該化合物の製造および使用方法を、本明細書において提供する。また、該化合物を含む組成物および該組成物の製造および使用方法も提供する。さらに、アンドロゲン受容体介在性疾患の治療方法も提供する。]
背景技術

[0003] ある特定の細胞内受容体(IR)はある特定の遺伝子の転写を制御することが示されている(例えば、非特許文献１を参照)。ある特定の該IRは、ステロイド受容体、例えばアンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、鉱質コルチコイド受容体、およびプロゲステロン受容体である。そのような受容体による遺伝子制御は通常、リガンドによるIRの結合が関与する。]
[0004] 特定の場合において、リガンドはIRに結合し、受容体/リガンド複合体を形成する。次いで、該受容体/リガンド複合体は細胞の核へ移行し、そこで１つ以上の遺伝子制御領域のDNAに結合し得る。いったん特定の遺伝子制御領域のDNAに結合すると、受容体/リガンド複合体はその特定の遺伝子によりコードされるタンパク質の産生を調節することができる。特定の場合において、アンドロゲン受容体/リガンド複合体は特定のタンパク質の発現を制御する。特定の場合において、アンドロゲン受容体/リガンド複合体は、特定の遺伝子制御領域のDNAまたは他の転写因子と直接相互作用することができる。特定の場合において、そのような相互作用の結果、転写活性化が調節される。]
[0005] アンドロゲン療法は、様々な男性の障害（例えば、生殖障害、および原発性もしくは続発性男性性腺機能低下）の治療に用いられている。多くの天然もしくは合成のARアゴニストが、筋骨格障害（例えば骨疾患）、造血障害、神経筋疾患、リウマチ性疾患、消耗性疾患の治療のため、およびホルモン補充療法(HRT)（例えば女性のアンドロゲン欠乏症）のために研究されている。加えて、ARアンタゴニスト、例えばフルタミドおよびビカルタミドが、前立腺癌の治療に用いられる。公知のステロイド受容体のモジュレーターの効力は、とりわけ長期投与の間において、その望ましくない副作用プロファイルによってしばしば抑えられる。例えば、女性に対するアンドロゲン療法の起こりうる副作用としては、ざ瘡、体重増加、過剰な顔面の毛および体毛、持続的な声の低音化、および有害な脂質変化が挙げられる。男性において、有害な作用としては、睡眠および呼吸障害、赤血球増加症、ならびに高密度リポタンパク質の抑制を挙げることができる。従って、有害な副作用を示さない化合物が必要とされている。アンドロゲン受容体の活性を調節する化合物を提供することは本明細書における目的である。]
先行技術

[0006] R. M. Evans, Science 240: 889 (1988)]
発明が解決しようとする課題

[0007] アンドロゲン受容体の活性の調節のための組成物および方法に用いる化合物を提供する。本明細書において提供される化合物は、非ステロイド性選択的アンドロゲン受容体モジュレーターもしくはSARMである。とりわけ、非ステロイド性SARMは、治療効果を示すが、通常は有害なアンドロゲン作用（例えば、前立腺肥大、ざ瘡、多毛症、男性化および女性の男性化）は示さない。該化合物は、例えば組織選択的な方法で、ARの機能を選択的に調節(刺激もしくは拮抗)し、負のもしくは望ましくないアンドロゲン特性を伴わないかまたはその低下を伴って、アンドロゲンの効果を生み出す。本明細書において提供される化合物としては、アンドロゲン受容体のアゴニストが挙げられる。本明細書において提供される化合物としては、アンドロゲン受容体のアンタゴニストが挙げられる。本明細書において提供される化合物としては、アンドロゲン受容体部分アゴニストが挙げられる。]
[0008] 本明細書において提供される化合物としては、組織特異的選択的アンドロゲン受容体モジュレーターが挙げられる。それらは、経口テストステロン補充療法に用いることができる。本明細書において提供される化合物は、通常1マイクロモル未満のEC50値のアゴニスト活性を示す。本明細書において提供される化合物は、通常2マイクロモル未満のIC50値のアンタゴニスト活性を示す。本明細書において提供されるSARMは通常、同化組織、例えば結合組織（骨および筋肉を含む）を標的とし、該SARMを用いて、対象における結合組織の量を増大させ、対象における結合組織の損失を回復させることができる。治療することができる障害には、筋消耗、悪液質、虚弱および骨粗鬆症、ならびに他の筋および骨障害（以下に列挙されるものが含まれる）がある。]
課題を解決するための手段

[0009] 本明細書において提供される化合物は、式I、式II、もしくは式III:



（式中、R1は、ハロゲン、擬ハロゲン、適宜置換された低級アルキル、適宜置換されたハロアルキル、またはNO2、とりわけ、低級ハロアルキルまたはハロゲンであって、特に、CF3、F、またはClであり; R2は、水素、ハロゲン、擬ハロゲン、適宜置換された低級アルキル、または適宜置換された低級ハロアルキル、とりわけ、水素またはメチルであり; R3は、水素、ハロゲン、擬ハロゲン、適宜置換された低級アルキル、または適宜置換された低級ハロアルキル、とりわけ、水素または低級アルキルであって、特に、水素またはメチルであり; R4は、ハロゲンまたは低級ハロアルキル、とりわけ、CF3またはハロゲンであって、特に、ClまたはCF3であり; そして、R5は、低級アルキルまたは低級ハロアルキル、とりわけ、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルであって、特に、メチル、エチル、またはCF3である。）
の構造を有する。式I、式II、もしくは式IIIの化合物の、医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグも提供する。]
[0010] いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、組織選択的アンドロゲン受容体アゴニスト活性を示す。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、組織選択的アンドロゲン受容体アンタゴニスト活性を示す。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、アンドロゲン受容体選択的結合化合物である。]
[0011] 本明細書において提供される化合物は、１つ以上のアンドロゲン受容体介在性疾患もしくは症状の治療に有効である。そのような症状および疾患には、アンドロゲン欠乏症により引き起こされるもの、および/またはアンドロゲン投与によって寛解され得るものが含まれる。ある特定の実施態様において、本明細書において提供される化合物は、アンドロゲン受容体アゴニストに反応する１つ以上の疾患もしくは症状の治療に有効である。ある特定の実施態様において、本明細書において提供される化合物は、病因としてアンドロゲン受容体の機能低下もしくは弱感受性を含む１つ以上の症状の治療に有効である。他の実施態様において、本明細書において提供される化合物は、１つ以上のアンドロゲン受容体アンタゴニストに反応する疾患または症状の治療に有効である。他の実施態様において、本明細書において提供される化合物は、病因としてアンドロゲン受容体の機能亢進を含む１つ以上の症状の治療に有効である。]
[0012] いくつかの組織において、本明細書において提供される化合物は、ARアゴニスト活性を示し得て、アンドロゲン欠乏症またはアンドロゲン受容体の機能低下もしくは弱感受性により引き起こされる症状、あるいはアンドロゲン補充により寛解され得るかまたはARアゴニストによる治療に反応する症状、を治療するために用いることができる。そのような症状としては、限定はされないが、皮膚の老化;アルツハイマー病;貧血、例えば、再生不良性貧血など;食欲不振;炎症性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症および痛風を含む、関節炎;動脈硬化症;アテローム性動脈硬化症;転移性骨疾患を含む、骨疾患; 骨の損傷もしくは骨折、例えば骨折修復の促進、および/または骨芽細胞の刺激、および/または骨リモデリングの刺激、および/または軟骨成長の刺激により;仮骨延長;骨質量、骨密度もしくは骨成長の低下; 例えばグルココルチコイド投与により引き起こされる、骨の脆弱化;筋骨格機能障害(例えば、高齢者において);悪液質;乳癌および骨肉腫を含む、癌;心機能不全(例えば、弁膜症、心筋梗塞、心肥大またはうっ血性心不全に関連するもの);心筋症; グルココルチコイドの異化副作用（catabolic side effect）;クローン病; クローン病に関連した発育遅延;短腸症候群;過敏性腸症候群;炎症性腸疾患;潰瘍性大腸炎;認知機能低下および認知機能障害;認知症;短期記憶喪失;避妊(男性および女性);慢性閉塞性肺疾患(COPD);慢性気管支炎;肺機能低下;肺気腫; 男性および女性の両方におけるリビドー減退;うつ病;神経過敏、易刺激性および/またはストレス;精神的活力の低下および低い自尊心(例えば、モチベーション/アサーティブネス); 脂質異常症;勃起不全;虚弱; 高齢者における加齢性機能低下(「ARFD」);成長ホルモン分泌不全;造血障害;ホルモン補充(男性および女性);高コレステロール血症;高インスリン血症;高脂血症;高血圧; 高アンドロゲン血症;性腺機能低下症(原発性および続発性を含む);低体温(麻酔後の低体温を含む);インポテンス;インスリン抵抗性;２型糖尿病;リポジストロフィー(HIVもしくはAIDS治療（例えばプロテアーゼ阻害薬）を受けている患者において、など);男性更年期;メタボリックシンドローム(シンドロームX);筋力および/または筋機能の低下(例えば、高齢者において);筋ジストロフィー; 術後の筋力低下(例えば、術後のリハビリテーション);筋萎縮症(例えば、運動不足、ベッド安静、または微小重力のような低荷重負荷状態（reduced weight-bearing condition）に起因);神経変性疾患;神経筋疾患;血小板数低下;血小板凝集障害（血小板aggregation disorder）;肥満症;骨粗鬆症;骨減少症; グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症; 骨軟骨異形成症;歯周病;月経前症候群; 女性における閉経後の症状;リーブンシンドローム（リーブンシンドローム）;リウマチ性疾患;筋肉減少症; 男性および女性の性機能低下(例えば、勃起不全、性的欲求の低下、性的健康（sexual well-being）の低下、リビドー減退);慢性疾患に関連した成長ホルモン分泌不全児および低身長ならびに肥満症に関連した発育遅延を含む、生理学的低身長; 歯の損傷(例えば、歯の修復もしくは成長の促進により);血小板減少症;膣乾燥;萎縮性膣炎;心室機能不全; 骨折による消耗、ならびに慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性肝疾患、AIDS、無重力、癌悪液質、熱傷および外傷回復、慢性的な異化状態（catabolic state）(例えば、昏睡)、摂食障害(例えば、食欲不振)、化学療法、多発性硬化症もしくは他の神経変性障害に関連した消耗を含む消耗、が挙げられる。]
[0013] いくつかの組織において、本明細書において提供される化合物はARアゴニスト活性を示し得て、該化合物は、拍動的成長ホルモン放出を刺激するため;ホルモン補充療法（例えば女性のアンドロゲン欠乏症および男性のアンドロゲン低下）において;骨強度、筋力および筋緊張を改善するため; 対象の皮下脂肪を減少させるため; 骨および筋の能力/強度を高めるため;運動能力を増大させるため;外傷後のタンパク質異化反応を減弱もしくは回復させるため(例えば、手術、うっ血性心不全、心筋症、熱傷、癌、COPDに関連した異化状態の回復);睡眠の質を改善し、かつ/またはREM睡眠の高い増加およびREM潜時の減少に起因する、老化の相対的低ソマトトロピン症（relative hyposomatotropism）を是正するため; 男性における加齢性の低テストステロン濃度を治療するために用いることができる。]
[0014] いくつかの組織において、本明細書において提供される化合物は、ARアンタゴニスト活性を示し得て、病因としてアンドロゲン受容体の機能亢進を含むかまたはARアンタゴニストを用いた治療に反応する症状を治療するために用いることができる。そのような症状としては、限定はされないが、黒色表皮腫、ざ瘡、副腎性高アンドロゲン症（adrenal hyper-androgenism）、アンドロゲン性脱毛症(男性型脱毛症)、前立腺の腺腫および腫瘍(例えば、進行した転移性前立腺癌)、良性の前立腺肥大、癌(例えば、乳癌、膀胱癌、子宮内膜癌、肺癌(非小細胞肺癌)、膵癌、前立腺癌（アンドロゲン依存性前立腺癌を含む）および皮膚癌);神経性過食症;慢性疲労症候群(CFS);慢性筋肉痛;急性疲労症候群;避妊;子癇前症、妊娠子癇および早期分娩の防止;創傷治癒遅延;赤血球増加症;妊娠糖尿病;多毛症;高インスリン血症（膵島細胞症（nesidioblastosis）を含む）; アンドロゲン過剰症;副腎皮質ホルモン過剰症;クッシング症候群; 過剰有毛（hyperpilosity）;不妊症; 例えば、乳癌、脳癌、皮膚癌、卵巣癌、膀胱癌、リンパ腺癌、肝癌および腎癌の場合のような、アンドロゲン受容体を有する悪性腫瘍細胞;月経不順;卵巣アンドロゲン過剰症;多嚢胞性卵巣症候群;脂漏症;睡眠障害;睡眠時無呼吸; および内臓脂肪症が挙げられる。]
[0015] ある特定の実施態様において、本明細書において提供される化合物は前立腺癌の治療に有効である。ある特定の実施態様において、本明細書において提供される化合物はアンドロゲン依存性前立腺癌の治療に有効である。ある特定の実施態様において、本明細書において提供される化合物はアンドロゲン非依存性前立腺癌の治療に有効である。ある特定の実施態様において、本明細書において提供される化合物はアンドロゲン非依存性アンドロゲン受容体依存性前立腺癌の治療に有効である。]
[0016] 該治療方法は、本明細書において提供される化合物を対象に投与することにより実施される。ある特定の実施態様において、治療が必要な対象を同定し、本明細書において提供される化合物を該対象に投与することによる、対象におけるアンドロゲン受容体調節に反応する症状の治療方法を提供する。ある特定の実施態様において、本明細書において提供される方法は、アンドロゲン受容体アゴニストに反応する疾患もしくは症状を治療するためのものである。ある特定の実施態様において、本明細書において提供される方法は、アンドロゲン受容体アンタゴニストに反応する症状を治療するためのものである。]
[0017] ある特定の実施態様において、アンドロゲン受容体と少なくとも１つの本明細書において提供される化合物を接触させることによってアンドロゲン受容体の活性を調節する方法を提供する。ある特定のそのような実施態様において、該アンドロゲン受容体は細胞中にある。いくつかの実施態様において、該調節は受容体を刺激することである。いくつかの実施態様において、該調節は該受容体を拮抗することである。]
[0018] ある特定の実施態様において、アンドロゲン受容体を発現する細胞と本明細書において提供される化合物を接触させることによってアンドロゲン受容体の活性を調節することができる化合物を同定する方法、および該細胞上での化合物の効果をモニターする方法、を提供する。]
[0019] ある特定の実施態様において、対象における避妊の方法を提供する。該方法は、避妊をもたらすのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与すること、を含む。いくつかの実施態様において、該化合物は、テストステロン、19-ノルテストステロン、7α-メチル-19-ノルテストステロン、および5α-ジヒドロ-テストステロンの中から選択されるアンドロゲンと共投与される。一実施態様において、該対象は男性であり、対象における精子産生を抑制するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物を投与し、それによって対象において避妊が達成される。一実施態様において、本明細書において提供される化合物は、対象における精子形成を阻害する。一実施態様において、該対象は女性であり、対象において避妊をもたらすのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物が投与される。]
[0020] ある特定の実施態様において、ホルモン療法を供する方法を提供する。該方法には、アンドロゲン受容体活性を調節するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物を対象に投与し、それによってアンドロゲン依存性の症状において変化をもたらすことが含まれる。いくつかの組織において、該化合物はアンドロゲン受容体アゴニストである。いくつかの組織において、該化合物はアンドロゲン受容体アンタゴニストである。]
[0021] ある特定の実施態様において、対象における癌を治療するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、対象に投与することを含む、対象における癌の治療方法を提供する。ある特定の実施態様において、該癌は、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部扁平上皮癌、皮膚癌、乳頭状腎癌（papillary renal carcinoma）、白血病、リンパ腫、リ・フラウメニ症候群、悪性胸膜中皮腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、滑膜肉腫、甲状腺癌、膀胱の移行上皮癌、および前立腺癌の中から選択される。いくつかの実施態様において、該化合物は、癌細胞を死滅させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施態様において、該化合物は、癌の増殖および/または転移を阻害するのに有効な量で投与される。いくつかの実施態様において、該化合物は、抗増殖薬、抗腫瘍薬、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン薬、放射性核種、毒素および細胞傷害性薬物、化学療法薬、光線力学的療法色素（photodynamic therapy dye）ならびに抗生物質、あるいはそれらの組み合わせ、の中から選択される１つ以上の他の治療薬と共投与される。]
[0022] ある特定の実施態様において、対象における前立腺癌の治療方法を提供する。該方法には、対象の前立腺癌を治療するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。いくつかの実施態様において、該前立腺癌はアンドロゲン依存性前立腺癌である。いくつかの実施態様において、該前立腺癌はアンドロゲン非依存性前立腺癌である。いくつかの実施態様において、該前立腺癌は、アンドロゲン非依存性であるがアンドロゲン受容体依存性の前立腺癌である。いくつかの実施態様において、該化合物は、癌細胞を死滅させるのに有効な量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、該化合物は、前立腺癌細胞の増殖および/または転移を阻害するのに有効な量で対象に投与される。いくつかの実施態様において、該化合物は、フルタミド、毒素、ビカルタミド、ニルタミド、抗腫瘍薬、細胞傷害性薬物、放射性核種、およびそれらの組み合わせの中から選択される別の治療薬と共投与される。いくつかの実施態様において、該化合物および/または別の治療薬（存在する場合）は、該化合物および/または治療薬を前立腺腫瘍抗原に結合させることによって、選択的に狙って前立腺癌細胞と反応させる。]
[0023] ある特定の実施態様において、対象における前立腺癌の進行を遅延させる方法を提供する。該方法には、対象における前立腺癌の進行を遅延させるのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。]
[0024] ある特定の実施態様において、対象における運動能力の改善方法を提供する。該方法には、患者の運動能力を改善するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。]
[0025] ある特定の実施態様において、対象における筋の能力、筋のサイズおよび/または筋力を増大させる方法を提供する。該方法には、対象における筋の能力、筋のサイズおよび/または筋力を増大させるのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。]
[0026] ある特定の実施態様において、対象における筋消耗の治療、予防、抑制、阻害、もしくは発生率の低減方法を提供する。該方法には、対象における筋消耗を治療、予防、抑制、阻害、もしくは発生率を低減するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。いくつかの実施態様において、該筋消耗は、男性更年期、脊髄性筋萎縮症、筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ型、筋緊張性およびベッカー型)、重症筋無力症、悪液質（例えば、AIDS悪液質、心臓悪液質、および癌悪液質）、癌、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫、糖尿病、HIV感染症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、敗血症、結核、腎不全、心不全、心筋症、ベッド安静、廃用性（disuse）、不動性（inactivity）、微小重力、栄養障害、筋肉減少症、老化および虚弱の中から選択される状態により引き起こされる(例えば、Lynch et al., Pharmacology & Therapeutics 113(3): 461-487 (2007)を参照)。]
[0027] ある特定の実施態様において、対象における神経変性疾患もしくは障害を治療する方法を提供する。該方法には、対象における神経変性疾患もしくは障害を治療するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを投与することが含まれる。いくつかの実施態様において、該神経変性障害はアルツハイマー病である。]
[0028] ある特定の実施態様において、対象においてアルツハイマー病の発症を予防もしくは進行を遅延する方法を提供する。該方法には、対象におけるアルツハイマー病の発症の予防もしくは進行の遅延に有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。いくつかの実施態様において、該化合物は、β-アミロイドの形成もしくは放出を阻害する、有効な量の化合物と共投与される。]
[0029] ある特定の実施態様において、対象における認知機能障害の治療方法を提供する。該方法には、対象における認知機能障害を治療するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。]
[0030] ある特定の実施態様において、対象におけるうつ病の治療方法を提供する。該方法には、対象におけるうつ病を治療するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。]
[0031] ある特定の実施態様において、対象における１つ以上の閉経後の症状の治療方法を提供する。該方法には、対象における１つ以上の閉経後の症状を治療するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。いくつかの実施態様において、該閉経後の症状は、リビドー減退、性行為の減少、身体的健康感の低下、疲労、およびのぼせの中から選択される。いくつかの実施態様において、該化合物は、エストロン、2-ヒドロキシエストロン、2-メトキシエストロン、4-ヒドロキシエストロン、15-α-ヒドロキシ-エストロン、16-α-ヒドロキシエストロン、16-β-ヒドロキシエストロン、エストラジオール(17-β-エストラジオール)、2-ヒドロキシ-エストラジオール、2-メトキシ-エストラジオール、4-ヒドロキシ-エストラジオール、16-オキソエストラジオール、エストリオール、16-エピエストリオール、および17-エピエストリオール、ならびにそれらの組み合わせの中から選択される別の治療薬と共投与される。いくつかの実施態様において、該化合物は、エストラジオールバレラート、エストロン、エストロンスルフェート、エストロンスルフェートピペラジン塩もしくはそのエステル、合成エストロゲン、ならびにそれらの組み合わせの中から選択される別の治療薬と共投与される。いくつかの実施態様において、該化合物は、アレンドロネート、カルシトニン、クロドロネート、クロミフェン、クロミフェンシトレート、クロニジン、結合型エストロゲン、天然もしくは合成のエストロゲン、エチニルエストラジオール、エストラジオール、エンクロミフェン、エンクロミフェンシトレート、エチドロネート、イバンドロネート、メトキシ-プロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、ノルエチンドロンアセテート、パミドロネート、プロゲステロン、リセドロネート、チルドロネート、ズクロミフェン（zuclomiphene）、ズクロミフェンシトレート、およびそれらの組み合わせの中から選択される別の治療薬と共投与される。]
[0032] ある特定の実施態様において、対象における脂質プロファイルの改善方法を提供する。該方法には、対象の脂質プロファイルに影響を及ぼすのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。]
[0033] ある特定の実施態様において、対象における血中脂質レベルの低減方法を提供する。該方法には、対象における血中脂質レベルを低下させるのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。いくつかの実施態様において、該化合物は、β-ヒドロキシ-β-メチル酪酸、ラクトフェリン、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ニコチン酸、１つ以上のフィブリン酸(例えば、ゲムフィブロジル、フェノフィブレートおよびクロフィブレート)、および１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害薬(ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびセリバスタチン)、ならびにそれらの組み合わせの中から選択される治療薬と共投与される。]
[0034] ある特定の実施態様において、対象におけるアテローム性動脈硬化症、心血管障害、脳血管障害、末梢血管障害、および/または腸管血管障害（intestinal vascular disorder）の治療方法を提供する。該方法には、対象におけるアテローム性動脈硬化症、心血管障害、脳血管障害、末梢血管障害、および/または腸管血管障害を治療するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。いくつかの実施態様において、該化合物は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)化合物と共投与される。]
[0035] ある特定の実施態様において、対象における骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症または骨折の治療方法を提供する。該方法には、対象における骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症または骨折を治療するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。いくつかの実施態様において、該化合物は、エストロゲン、エストロゲン誘導体、プロゲスチン、プロゲスチン誘導体、ビスホスホネート、抗エストロゲン薬、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、αvβ3インテグリン受容体アンタゴニスト、カテプシン阻害薬、プロトンポンプ阻害薬、PPARγ阻害薬、カルシトニン、オステオプロテジェリン、およびそれらの組み合わせの中から選択される、少なくとも1つの、有効な量の他の治療薬と共投与される。]
[0036] ある特定の実施態様において、対象の骨の強度もしくは質量の増大方法を提供する。該方法には、対象において骨の強度もしくは質量を増大させるのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与すること、が含まれる。]
[0037] ある特定の実施態様において、対象における骨形成の促進方法を提供する。該方法には、対象において骨形成を促進するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。]
[0038] ある特定の実施態様において、対象における造血障害の治療方法を提供する。該方法には、対象における造血障害を治療するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。いくつかの実施態様において、該造血障害は、貧血、白血病、ならびに骨髄移植または化学療法もしくは放射線療法により引き起こされる造血系の症状の中から選択される。]
[0039] ある特定の実施態様において、対象において赤血球数を増加させる方法を提供する。該方法には、対象において赤血球数を増加させるのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。]
[0040] ある特定の実施態様において、対象における貧血、血小板減少症または好中球減少症の治療方法を提供する。該方法には、対象における貧血、血小板減少症もしくは好中球減少症を治療するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。いくつかの実施態様において、該化合物は、治療上有効な量の少なくとも1つの造血サイトカインと共投与される。いくつかの実施態様において、該造血サイトカインは、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン-1、インターロイキン-3、インターロイキン-4、インターロイキン-5、インターロイキン-7、インターロイキン-9、インターロイキン-11、マクロファージコロニー刺激因子、幹細胞因子およびトロンボポエチンの中から選択される。]
[0041] ある特定の実施態様において、対象における血清エリスロポエチン(EPO)レベルを増大させる方法を提供する。該方法には、対象における血清EPOレベルを増大させるのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。]
[0042] ある特定の実施態様において、対象における肥満症または肥満症関連症状もしくは疾患の、予防および/または治療方法を提供する。該方法は、対象における肥満症または肥満症関連症状もしくは疾患を、予防および/または治療するのに有効な量の、式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。]
[0043] ある特定の実施態様において、対象における腹部肥満症（abdominal adiposity）の治療方法を提供する。該方法には、対象における腹部肥満症を治療するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ（ARアゴニストである）を対象に投与することが含まれる。]
[0044] ある特定の実施態様において、対象における腹部肥満症の治療方法を提供する。該方法には、対象における腹部肥満症を治療するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ（ARアンタゴニストである）を対象に投与することが含まれる。]
[0045] ある特定の実施態様において、対象におけるインスリン抵抗性の治療方法を提供する。該方法には、対象におけるインスリン抵抗性を治療するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。]
[0046] ある特定の実施態様において、対象における２型糖尿病の治療方法を提供する。該方法には、対象における２型糖尿病を治療するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。いくつかの実施態様において、該化合物は、有効な量の抗糖尿病薬、例えば、限定はされないが、チアゾリジンジオン-タイプの薬剤（例えば、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾン）、スルホニルウレア-タイプの薬剤（例えば、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリドまたはトルブタミド）、ビグアナイド-タイプの薬剤（例えば、メトホルミン）、エクセナチド、アカルボース、レパグリニド、ナテグリニド、トラザミド、あるいはそれらの組み合わせ、と共投与される。]
[0047] ある特定の実施態様において、対象における動脈性高血圧、高インスリン血症、高血糖症、または脂質異常症の治療方法を提供する。該方法には、対象における動脈性高血圧、高インスリン血症、高血糖症、もしくは脂質異常症を治療するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを投与することが含まれる。]
[0048] ある特定の実施態様において、対象における関節炎の症状または炎症性の障害の、治療または予防方法を提供する。該方法には、対象における関節炎の症状または炎症性の障害を、治療または予防するのに有効な量の、式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。いくつかの実施態様において、該関節炎の症状または炎症性の障害は、変形性関節症、ベーチェット病、滑液包炎、腱炎、CPPD沈着症、手根管症候群、エーラース・ダンロス症候群、線維筋痛症、痛風、感染性関節炎、炎症性腸疾患、若年性関節炎、エリテマトーデス、ライム病、マルファン症候群、筋炎、変形性関節症、骨形成不全症、骨壊死、多発性動脈炎、リウマチ性多発筋痛、乾癬性関節炎、レイノー現象、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、関節リウマチ、強皮症、およびシェーグレン症候群の中から選択される。]
[0049] ある特定の実施態様において、対象における変形性関節症の治療または予防方法を提供する。該方法には、対象における変形性関節症を治療または予防するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。いくつかの実施態様において、該化合物は、副腎皮質ステロイド、金製剤（gold treatment）、メトトレキサート、アスピリン、NSAID、COX-2阻害薬、またはDMARD(疾患修飾性抗リウマチ薬)と共投与される。]
[0050] ある特定の実施態様において、対象における性機能低下の治療方法を提供する。該方法には、対象における性機能低下を治療するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。いくつかの実施態様において、該性機能低下は男性の勃起不全である。いくつかの実施態様において、該性機能低下はインポテンスである。]
[0051] ある特定の実施態様において、対象のリビドーを亢進させる方法を提供する。該方法には、対象のリビドーを亢進させるのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。]
[0052] ある特定の実施態様において、男性対象におけるアンドロゲン低下に関連した症状の治療方法を提供する。該方法には、対象におけるアンドロゲン低下に関連した症状を治療するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。いくつかの実施態様において、該症状は、疲労、うつ病、リビドー減退、性機能低下、勃起不全、性腺機能低下症、骨粗鬆症、脱毛、肥満症、筋肉減少症、骨減少症、良性の前立腺肥大、貧血、情緒および認知における変化（alterations in mood and cognition）、ならびに前立腺癌の中から選択される。ある特定の実施態様において、対象における筋肉減少症の治療方法を提供する。]
[0053] ある特定の実施態様において、女性対象におけるアンドロゲン欠乏症に関連した症状の治療方法を提供する。該方法には、対象におけるアンドロゲン低下に関連した症状を治療するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することが含まれる。いくつかの実施態様において、該症状は、性機能低下、性的リビドー減退、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、情緒および認知における変化、うつ病、貧血、脱毛、肥満症、子宮内膜症、乳癌、子宮癌、および卵巣癌の中から選択される。]
[0054] ある特定の実施態様において、対象における疾患の治療方法を提供する。該方法は、疾患を治療するのに有効な量の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを対象に投与することを含み、ここで該疾患は、アンギナ、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、糖尿病、シンドロームX、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、緑内障、高血圧、高トリグリセリド血症、腎疾患、血栓症、末梢血管疾患、血管壁損傷、脳卒中、脂質異常症、糖尿病型脂質異常症、混合型脂質異常症、および非アルコール性脂肪性肝疾患の中から選択される。]
[0055] 有効な濃度の１つ以上の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは医薬的に許容されるその誘導体を含有する、適当な経路および方法で投与されるように製剤化された医薬組成物も提供し、該医薬組成物は、アンドロゲン受容体活性により調節されるか影響を受ける疾患もしくは障害の１つ以上の症状の、治療、予防、もしくは寛解に有効な量を送達し、そのアンドロゲン受容体活性に関与する。該有効な量および濃度は、いずれの疾患もしくは障害のいずれの症状の寛解に有効である。]
[0056] ある特定の実施態様において: i)生理学的に許容される担体、希釈剤、および/または賦形剤; ならびに、ii)１つ以上の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物を提供する。]
[0057] ある特定の実施態様において、本明細書において提供される化合物は、サンプル（例えば細胞、細胞ホモジネートおよび細胞ライセート）中におけるアンドロゲン受容体の存在、量、および/または状態を検知するのに用いられる。いくつかの実施態様において、サンプルは対象由来である。ある特定の実施態様において、化合物は、放射性もしくは同位体的に標識されている。]
[0058] また、アンドロゲン受容体の活性を調節するため、パッケージング材料（packaging material）;該パッケージング材料内の、アンドロゲン受容体介在性疾患もしくは障害、またはアンドロゲン受容体活性が関連した疾患もしくは障害の１つ以上の症状の治療、予防もしくは寛解のために有効である、１つ以上の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ、あるいは１つ以上の式I、IIもしくはIIIの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを含む組成物；および、該化合物もしくは組成物が、アンドロゲン受容体の活性を調節するためか、あるいはアンドロゲン受容体介在性疾患もしくは障害またはアンドロゲン受容体活性が関係する疾患もしくは障害の１つ以上の症状の治療、予防もしくは寛解のために用いられることを示すラベルを含有する製品を、提供する。]
[0059] 本明細書に記載の化合物を含む組成物、該組成物の投与用デバイス、および、適宜、投与についての説明書を含むキットも、本明細書において提供する。]
[0060] 詳細な説明
A. 定義
B.化合物
C. 化合物の製造
1.スキームI−式Iの化合物の製造
2. スキームIIおよびIII−式IIの化合物の製造
3. スキームIV−式IIIの化合物の製造
D. 特定の効能（Indication）
1. 筋消耗
2.筋緊張および筋力
3.骨粗鬆症
4.前立腺疾患および前立腺癌
5.造血系の症状および障害
6.神経変性疾患および障害
7.肥満症
8.インスリン障害（Insulin Disorder）および糖尿病
9.性機能低下
10.関節炎症状および炎症性疾患
11.脂質プロファイルの改変
12.避妊
13.閉経後の症状
E.医薬組成物の製剤
1.経口投与用組成物
2.注射剤、液剤およびエマルジョン剤
3.凍結乾燥粉末
4.局所投与
5. 他の投与経路用の成物
F.製品
G.キット
H. 化合物の活性の評価
1.筋肉での効果
2. 骨での効果
3.ホルモン依存性腫瘍に対するアンタゴニスト活性
4. 有効性および毒性
5.受容体結合アッセイ
6. in vivoアッセイ-スプラーグドーリーラットモデル
I. 化合物および組成物の使用方法
1. 筋消耗の治療方法
2. 筋の能力、サイズおよび/または強度の改善方法
3.運動能力の改善方法
4. 骨-関連症状の治療方法
5. 癌の治療方法
6. 前立腺癌の治療方法
7.避妊方法
8.ホルモン療法の提供方法
9. 閉経後の症状の治療方法
10.造血障害の治療方法
11. 神経変性疾患および障害の治療方法
12.認知機能障害の治療方法
13.うつ病の治療方法
14. 肥満症の治療方法
15.インスリン抵抗性および糖尿病の治療方法
16. 性機能低下の治療方法
17. 関節炎症状および炎症性疾患の治療方法
18. 脂質プロファイルの改善方法
19.アテローム性動脈硬化の治療方法
20.アンドロゲン低下に関連する症状の治療方法
21.アンドロゲン欠乏症に関連する症状の治療方法
J.組み合わせ療法
K. 実施例
本明細書で用いるセクション表題は構成目的のみであり、記載された主題に限定するものとして解釈されない。限定はしないが、特許、特許出願、記事、書籍、マニュアル、および論文を含む、本願に記載の全ての文献または文献の一部は、目的に応じて、引用によりその全てが本明細書に明示的に援用される。
特定の定義がなされない限り、本明細書に記載されている、分析化学、有機合成化学、医薬品化学、および製薬化学に関連して用いられる命名法、ならびに分析化学、有機合成化学、医薬品化学、および製薬化学の実験方法および技法は当分野で公知のものである。化学合成、化学分析、医薬品製造（薬剤）、製剤、デリバリー、および対象の治療について、標準的な技法を用いることができる。反応および精製技法は、例えば、製造者の仕様書に従ってキットを用いてか、当分野で一般的に達成される通りか、または本明細書に記載の通り、実施することができる。前述の技法および方法は、当分野で周知の従来の方法に従って、ならびに、本明細書において引用および論じられる様々な一般的でより具体的な文献に記載される通りに、通常は実施され得る。例えば、Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))（目的に応じて、引用により本明細書に援用される）を参照。]
[0061] A. 定義
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術用語および科学用語は、特許請求の範囲に記載の対象が属する分野の当業者により通常理解されているのと同様の意味を有する。本明細書の全体の記載に渡って言及される全ての特許、特許出願、公開文献は、他に記載のない限り、引用により本明細書に援用される。本明細書の用語に対して複数の定義が存在する場合には、この項における定義が優先する。URLまたは他のそのような識別子もしくはアドレスに言及されている場合には、そのような識別子は変化し得て、インターネット上の特定の情報は変更され得るが、同等の情報がインターネットの検索により見いだされ得ることが理解される。それに加えて、文献は、そのような情報の利用可能性および公的な普及を証明する。]
[0062] 前述の一般的な記載および以下の詳細な記載の両方とも、例示目的および説明目的のみであり、特許請求の対象を制限するものではないと理解される。本願において、単数形の使用は、他に特に記載のない限り複数を含む。本願において、「または」の使用は、他に記載のない限り、「および/または」を意味する。さらに、用語「含むこと（including）」ならびに他の形態、例えば「含む（include）」および「含んだ（included）」の使用は、制限的なものではない。]
[0063] 本明細書において用いる、範囲および量は、「約」特定の値もしくは範囲、のように表現され得る。「約」は正確な量も含む。従って、「約10％」は、「約10％」を意味し、「10％」も意味する。]
[0064] 本明細書で用いる「適宜の」もしくは「適宜」は、続いて記載される事象もしくは状況が生じても生じなくてもよいこと、ならびに、該記載は事象もしくは状況が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。例えば、適宜置換された基は、無置換である基もしくは置換された基を意味する。]
[0065] 本明細書で用いる、単数形「a」、「an」および「the」は、その内容が他に明確に指示されていない限り、複数の指示対象を含む。従って、例えば、「治療薬（a therapeutic agent）」を含有する組成物という言い回しは、１つもしくは複数の治療薬を有する組成物を含む。]
[0066] 本明細書で用いる用語「標的受容体」とは、選択的結合化合物により結合され得る受容体の分子もしくは一部を言う。ある特定の実施態様において、標的受容体はアンドロゲン受容体である。]
[0067] 本明細書で用いる用語「選択的結合化合物」とは、１つ以上の標的受容体のいずれの部位に選択的に結合する化合物を言う。]
[0068] 本明細書で用いる用語「選択的に結合する」とは、非標的受容体への結合よりも大きな親和性で標的受容体に結合する、選択的結合化合物の能力を言う。ある特定の実施態様において、特異的結合とは、非標的に対する親和性よりも少なくとも2、5、10、25、50、75、100、150、200、250、500、1000倍以上高い親和性で標的へ結合することを言う。]
[0069] 本明細書で用いる用語「アンドロゲン受容体選択的結合化合物」とは、非-アンドロゲン受容体（例えば、限定はされないが、プロゲステロン受容体(PR)、エストロゲン受容体(ER)、グルココルチコイド受容体(GR)、鉱質コルチコイド受容体(MR)、レチノイン酸受容体(RAR)、レキシノイド受容体（rexinoid receptor）(RXR)、またはペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)）との親和性よりも高い親和性で、アンドロゲン受容体と選択的に相互作用する化合物を言う。ある特定の実施態様において、アンドロゲン受容体選択的結合化合物は、非-アンドロゲン受容体に対する親和性よりも、少なくとも5、10、25、50、75、100、150、200、250、500、1000倍以上高い率で、アンドロゲン受容体に結合する。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物はアンドロゲン受容体選択的結合化合物である。]
[0070] 本明細書で用いる「疾患または症状を有する対象の治療」は、本明細書で提供される化合物、組成物または他の産物を対象に投与することを意味する。]
[0071] 本明細書で用いる用語「治療する」および「治療」は、例えば、疾患または障害の症候の発症を阻害、緩徐もしくは遅延させ、症候または疾患状態の完全もしくは部分的な軽減を達成し、かつ/あるいは、疾患もしくは障害および/またはその症候を軽減、寛解、緩和、もしくは治癒させるように設計された応答性処置および予防的処置のいずれかもしくは両方を包含する。また、治療（treatment）という用語も予防的治療を含むことを意図する。]
[0072] 本明細書で用いる用語「治療」は、症状、障害もしくは疾患の症候を寛解させるかまたは有利に変化させるいずれの方法も意味する。従って治療は、予防、療法および/または治癒を包含する。治療はまた、本明細書において、該組成物のいずれの製薬的用途も包含する。]
[0073] 本明細書で用いる用語「治療薬」とは、当業者に公知である、ワクチンを含む通常の薬剤および薬物療法を言う。]
[0074] 本明細書で用いる、治療（例えば本明細書において提供される化合物もしくはその医薬組成物または他の治療薬の投与）による特定の疾患または障害の症候の寛解とは、組成物もしくは治療薬の投与に起因するか関連し得る、症候のいずれの緩和（永久的または一時的、持続的または一過性にかかわらない）をも意味する。]
[0075] 本明細書で用いる、予防または予防法とは、疾患または症状を進行させるリスクを低減させる方法を言う。予防法には、疾患または症状を進行させるリスクの低減、ならびに/あるいは、症候の悪化もしくは疾患の進行の予防、または症候の悪化もしくは疾患の進行のリスクの低減が含まれる。]
[0076] 本明細書で用いる、特定の疾患を治療するのに有効な、化合物または組成物の量は、寛解に十分であるか、または疾患に関連する症候をある程度軽減する量である。そのような量は、単一用量（single dosage）で投与することができるか、あるいはレジメンに従って投与することができ、それにより有効である。該量は疾患を治癒させることができるが、典型的には、疾患の症候を寛解させるように投与される。典型的には、症候の望ましい寛解を達成するためには反復投与が必要である。]
[0077] 本明細書で用いる「治療上有効な量」または「治療上有効な用量」とは、治療的効果を得るのに少なくとも十分である、薬剤、化合物、物質、または化合物を含有する組成物を言う。有効な量は、疾患または障害の症候の予防、治癒、寛解、抑止、もしくは部分的抑止に必要な治療薬の量である。]
[0078] 本明細書で用いる、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の障害の症候の寛解とは、永久的または一時的、持続的または一過性にかかわらず、重症度のいずれの緩和、発症の遅延、進行の緩徐、もしくは期間の短縮を言い、それは化合物または組成物の投与に起因もしくは関連し得る。]
[0079] 本明細書で用いる用語「モジュレーター」とは、分子の活性を変化させる化合物を言う。例えば、モジュレーターは、モジュレーターの非存在下における活性の大きさと比較して、ある特定の分子の活性の大きさの増大または減少をもたらし得る。ある特定の実施態様において、モジュレーターは阻害剤であり、分子の１つ以上の活性の大きさを減少させる。ある特定の実施態様において、阻害剤は、分子の１つ以上の活性を完全に抑制する。ある特定の実施態様において、モジュレーターは活性化剤であり、分子の少なくとも1つの活性の大きさを増大させる。ある特定の実施態様において、モジュレーターの存在は、モジュレーターの非存在下では生じない活性をもたらす。]
[0080] 本明細書で用いる、用語「選択的モジュレーター」とは、標的活性を選択的に調節する化合物を言う。]
[0081] 本明細書で用いる「選択的アンドロゲン受容体モジュレーター」または「SARM」は他の組織ではなくいくつかの組織における天然のアンドロゲン受容体リガンドの作用を模倣する化合物である。SARMは、１つ以上の標的組織(例えば、筋肉および/または骨)においてはアンドロゲンアゴニズムを誘発し、他の組織(例えば、皮膚、前立腺)においてはアンタゴニズムおよび/または最小アゴニズムを誘発するかあるいは作用しない、化合物である。SARMは組織選択的アンドロゲンアゴニズムを示す。本明細書において提供される化合物の中には、選択された組織においてアゴニストタンパク同化特性およびアンタゴニストアンドロゲン特性を示すSARMであるものがある。該化合物の他のものは、いくつかの組織におけるARアゴニストであり、AR-応答遺伝子(例えば、筋同化作用)の転写の増大をもたらすSARMである。他の組織において、化合物はARにおけるアンドロゲン（例えばテストステロン）の競合阻害剤であり、それにより天然のアンドロゲンのアゴニスト作用を阻止する。例えば、本明細書において提供される化合物は、筋肉においてアゴニスト活性を有し、対象の生殖腺においてアンタゴニスト活性を示すSARMである。そのような活性を示すSARMは、アンドロゲンの副作用（例えば、皮脂腺刺激）を引き起こすことなく、対象において筋肉量を増大させ、脂肪を減少させることができる。]
[0082] 本明細書で用いる「組織選択的アンドロゲン受容体アゴニズム」とは、非標的組織のアンドロゲン受容体を刺激するよりも高い親和性で１つ(もしくは２以上)の標的組織のアンドロゲン受容体を刺激するSARM化合物の能力を言う。]
[0083] ある特定の実施態様において、組織選択的アンドロゲン受容体アゴニズムとは、非標的組織のアンドロゲン受容体のアンドロゲン受容体アゴニズムよりも、少なくとも約2倍から最大約500倍以上の高い倍率である、標的組織のARのアゴニズムを言う。]
[0084] ある特定の実施態様において、組織選択的アンドロゲン受容体アゴニズムとは、非標的組織のアンドロゲン受容体のアンドロゲン受容体アゴニズムよりも、少なくとも、2、5、10、15、20、25、30、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450、500、600、700、800、900もしくは1000倍以上高い、標的組織のARのアゴニズムを言う。例えば、SARMは、筋組織においてAR受容体のアゴニズムおよびを示し、前立腺組織においてARのアンタゴニズムを示し得る。]
[0085] 本明細書で用いる「組織選択的アンドロゲン受容体アンタゴニズム」とは、非標的組織のアンドロゲン受容体を拮抗するよりも高い親和性で、１つ(もしくは２以上)の標的組織のアンドロゲン受容体を拮抗する、SARM化合物の能力を言う。ある特定の実施態様において、組織選択的アンドロゲン受容体アンタゴニズムとは、非標的組織のアンドロゲン受容体アンドロゲン受容体アゴニズムよりも、少なくとも約2倍から最大約500倍以上高い、標的組織のARのアンタゴニズムを言う。ある特定の実施態様において、組織選択的アンドロゲン受容体アンタゴニズムとは、非標的組織のアンドロゲン受容体アンドロゲン受容体アンタゴニズムよりも、少なくとも、2、5、10、15、20、25、30、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450、500、600、700、800、900もしくは1000倍以上高い、標的組織のARのアンタゴニズムを言う。例えば、SARMは、ホルモン依存性腫瘍に対するアンタゴニスト活性を示し得るが、一方では、アンドロゲン受容体を含む他の非腫瘍組織に対して、活性を示さないかまたは場合によってはアゴニスト活性を示し得る。]
[0086] 本明細書で用いる用語「選択的に調節する」とは、非-標的活性を調節するよりも大きい範囲まで標的活性を調節する、選択的モジュレーターの能力を言う。ある特定の実施態様において、該標的活性は、例えば約2倍から最大約500倍以上、いくつかの実施態様においては、約2、5、10、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450もしくは500倍以上、選択的に調節される。]
[0087] 本明細書で用いる、本明細書において提供されるSARM化合物の「活性」とは、選択的アンドロゲンモジュレーターによって示されるいずれの活性をも言う。そのような活性は、in vitroおよび/またはin vivoにおいて試験することができ、限定はされないが、アンドロゲン受容体のアゴニズムまたはアンタゴニズムが含まれる。活性は、認識されているアッセイ（例えば、共トランスフェクションアッセイ（co-transfection assay））を用いることにより、in vitroまたはin vivoにおいて評価することができる。化合物が活性を示すことを示唆するそのようなアッセイの結果は、in vivoにおける化合物の活性と相関し得て、そのin vivo活性が生物学的活性と称され得る。アンドロゲン受容体モジュレーター（選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物を含む）の機能性もしくは活性を決定するためのアッセイは、当業者には公知である。アッセイの例としては、限定はされないが、蛍光偏光アッセイ、ルシフェラーゼアッセイおよび共トランスフェクションアッセイが挙げられる。ある特定の実施態様において、本明細書において提供される化合物は、「共トランスフェクション」アッセイ(「シス-トランス」アッセイとも称される)においてアンドロゲン受容体の活性を調節することができ、それは当分野において公知である(例えば、Evans et al., Science 240: 889-895 (1988); 米国特許第4,981,784号および第5,071,773号; ならびにPathirana et al., “Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marie Alga Cymopolia Barbata,” Mol. Pharm. 47: 630-35 (1995)を参照)。]
[0088] 本明細書で用いる「生物学的活性」とは、化合物のin vivo活性、または化合物、組成物、もしくは他の混合物のin vivo投与によってもたらされる生理反応を言う。従って、生物学的活性は、そのような化合物、組成物および混合物の、治療効果および医薬活性を包含する。生物学的活性は、そのような活性を試験または使用するために設計されたin vitro系において観察することができる。従って、本明細書での目的のために、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの生物学的活性は、アンドロゲン受容体のアゴニズムまたはアンタゴニズムを包含する。]
[0089] 本明細書で用いる用語「評価する」およびその文法的変化形は、化合物の活性についての絶対値を得る意味において、ならびにまた、活性のレベルの指標となる指数、比率、割合、視覚的もしくは他の値を得る意味おいての、定量的および定性的決定を含むことを意図する。評価は、直接または間接的であり得る。]
[0090] 本明細書で用いる用語「ターゲティング剤」とは、細胞表面受容体のような細胞表面分子に対する特異的な結合を供するいずれの部分（例えば、タンパク質またはその有効部分（effective portion））をも言い、それは場合によって、結合抱合体もしくはその一部を内在化することができる。ターゲティング剤はまた、例えば、該抱合体のアフィニティー単離もしくは精製; 表面への該抱合体の結合; または該抱合体もしくは該抱合体を含有する複合体（complex）の検出を、促進もしくは拮抗するものであり得る。]
[0091] 本明細書で用いる、分子の誘導体またはアナログとは、該分子由来の部分または該分子の修飾型（modified version）を言う。いくつかの実施態様において、誘導体としては、限定はされないが、酸誘導体、アミド誘導体、エステル誘導体、およびエーテル誘導体が挙げられる。他の実施態様において、本明細書において提供されるSARM化合物は、水和物（半水和物、一水和物、二水和物（dehydrate）および三水和物が含まれる）である。]
[0092] 本明細書で用いる用語「疾患」または「障害」とは、原因もしくは条件（限定はされないが、感染、後天的条件、遺伝的条件、および識別可能な症候によりキャラクタライズされるもの、が含まれる）によりもたらされる生命体における病態を言う。疾患または障害にはまた、化合物（例えばアンドロゲンアゴニスト）の欠損により引き起こされるものも含まれる。]
[0093] 本明細書で用いる、治療される「患者」または「対象」には、ヒトおよび非ヒト動物（哺乳動物を含む）が含まれる。哺乳動物としては、霊長類、例えばヒト、チンパンジー、ゴリラおよびサル;家畜、例えば、イヌ、ウマ、ネコ、ブタ、ヤギ、ウシ; ならびに、げっ歯類、例えば、マウス、ラット、ハムスター、およびスナネズミが挙げられる。]
[0094] 本明細書で用いる「動物」には、いずれの動物、例えば、限定はされないが; ヒト、ゴリラおよびサルを含む、霊長類;げっ歯類、例えばマウスおよびラット;家禽、例えばニワトリ;反芻動物、例えば、ヤギ、ウシ、シカ、ヒツジ; ウシ目（ovine）、例えばブタ、ならびに他の動物が含まれる。非ヒト動物は、意図する動物としてヒトを含まない。]
[0095] 本明細書で用いる「組み合わせ」とは、２以上のアイテム間のいずれの連関をも言う。該連関は、空間的であり得るか、または、共通の目的のために２以上のアイテムを使用することを言う。]
[0096] 本明細書で用いる「組成物」とは、２以上の産物もしくは化合物(例えば、剤、モジュレーター、レギュレーター、など)のいずれの混合物をも言う。それは、溶液、懸濁剤、液剤、粉末、ペースト剤、水性もしくは非水性製剤、またはそれらのいずれの組み合わせであり得る。]
[0097] 本明細書で用いる「流体」とは、流動し得るいずれの組成物を言う。従って、流体は、半固体、ペースト、溶液、水性混合物、ゲル、ローション、クリームの形態である組成物、および他のそのような組成物を包含する。]
[0098] 本明細書で用いる「キット」とは、適宜、試薬および他の産物、ならびに/あるいは該組み合わせの成分を用いた実践方法のための構成要素を含む、パッケージングされた組み合わせを言う。例えば、限定はされないが、投与、診断、および生物学的活性もしくは特性の評価などの目的のために、本明細書において提供される化合物および別のアイテムを含むキットを提供する。キットには適宜、使用説明書が含まれる。]
[0099] 本明細書で用いる「製品」は、製造および販売される生産物である。本願全体を通して用いられるように、該アイテムは、パッケージング物（article of packaging）に収容された、式I、IIもしくはIIIの化合物を包含することを意図する。]
[0100] 本明細書で用いる用語「標的活性」とは、選択的モジュレーターによって調節され得る標的活性を言う。標的活性のある特定の例としては、限定はされないが、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍増殖、炎症もしくは炎症関連プロセス、および疾患もしくは症状に関連した１つ以上の症候の寛解、が挙げられる。]
[0101] 本明細書で用いる用語「媒介する」は、作用するかまたは影響を及ぼすことを意味する。従って、例えば、アンドロゲン受容体により媒介される症状は、アンドロゲン受容体が関与するものである。アンドロゲン受容体は、例えば、ざ瘡、皮膚の老化、男性型脱毛症、性機能低下、インポテンス、うつ病、消耗性疾患、HIV-消耗、虚弱、認知機能低下、アルツハイマー病、睡眠時無呼吸、多毛症、性腺機能低下症、早期閉経、炎症性関節炎および関節修復、骨減少症、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、骨折、骨の再建手術後の骨損傷、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、再生不良性貧血および他の造血障害、肥満症、腹部肥満症、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、筋ジストロフィー、歯周病、筋肉減少症、女性における閉経後の症状、前立腺肥大症、前立腺癌、良性の前立腺肥大症(BPH)、癌悪液質、ならびにホルモン依存性の癌を含む症状に関与することが知られている。]
[0102] 本明細書で用いる用語「受容体媒介活性」とは、リガンドの受容体への結合に、直接的もしくは間接的に起因する、いずれの生物学的活性をも言う。]
[0103] 本明細書で用いる用語「アゴニスト」とは、その存在によって、受容体に対する天然のリガンドの存在により生じる活性と同じである受容体の活性をもたらす化合物を言う。アンドロゲン受容体のアゴニストは、アンドロゲン受容体に結合して、その受容体特有の生理学的もしくは薬理学的反応を惹起し得る。「完全アゴニスト」は、所定の濃度でアンドロゲン受容体群（population）の完全な活性化を誘導する。]
[0104] 本明細書で用いる用語「部分アゴニスト」とは、その存在によって、受容体に対する天然のリガンドの存在によりもたらされる活性と同じタイプであるが、より小さい大きさの、受容体の活性をもたらす化合物を言う。「部分アゴニスト」は、供給された化合物の量にかかわらず、受容体群の最大活性を誘導することができないアゴニストである。]
[0105] 本明細書で用いる用語「アンタゴニスト」とは、その存在によって、受容体の活性の大きさを減少させる化合物を言う。ある特定の実施態様において、アンタゴニストの存在によって受容体の活性の完全阻害がもたらされる。別の実施態様において、該化合物はアンドロゲン受容体に結合し、通常は天然のアンドロゲン受容体リガンドによって誘導されるアンドロゲン関連反応を、遮断または阻害する。]
[0106] 本明細書で用いるIC50とは、反応を測定するアッセイにおいて、アンドロゲン受容体活性の調節などの最大反応の50％阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度または用量を言う。IC50はまた、50％まで特異的結合を低下させるのに必要な試験化合物の濃度を言う。IC50値は、ログ-ロジット(Hill)法を用いて決定することができる。]
[0107] 本明細書で用いるEC50とは、特定の試験化合物により誘導、誘発または増強される特定の反応の最大発現の50％で用量依存的反応を導き出す、特定の試験化合物の用量、濃度または量を言う。]
[0108] 本明細書で用いるKi値は、ステロイド（例えば、ジヒドロテストステロン）に対して予め決定したKd値を用いたチェン-プルソフ（Cheng-Prusoff）式:
Ki ＝ IC50/(1 ＋ [L]/Kd)
（式中、[L] = 標識ステロイドの濃度、およびKd = 標識ステロイドの解離定数）
を用いて決定することができる。Kiの算出の考察については、例えば、Cheng, Y. C. and Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973)を参照。]
[0109] 本明細書で用いる用語「担体」とは、細胞または組織への別の化合物の取り込みを促進する化合物を言う。例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)は、ある特定の有機化合物の細胞または組織への取り込みを向上させるのに通常用いられる担体である。]
[0110] 本明細書で用いる用語「医薬組成物」とは、対象において目的の治療効果を誘導し得る化合物または組成物を言う。ある特定の実施態様において、医薬組成物には、目的の治療効果を誘導する剤である、活性剤が含まれる。ある特定の実施態様において、医薬組成物にはプロドラッグが含まれる。ある特定の実施態様において、医薬組成物には不活性成分（例えば担体および賦形剤）が含まれる。]
[0111] 本明細書で用いる「プロドラッグ」とは、in vivoにおいて活性の低い形態から対応するより活性の高い形態に変換される化合物を言う。ある特定の実施態様において、in vivo投与によって、プロドラッグは、生物学的、医薬的、または治療的により活性な形態の化合物に化学的に変換される。ある特定の実施態様において、プロドラッグは、１つ以上のステップまたはプロセスによって、生物学的、医薬的、もしくは治療的に活性な形態の化合物へと、酵素的に代謝される。in vivo投与によって活性な化合物が再び作られるように医薬的に活性な化合物を修飾して、プロドラッグを製造する。該プロドラッグは、薬剤の代謝安定性または輸送特性を変化させるように、副作用または毒性をマスクするように、薬剤の香味を改善するように、あるいは薬剤の他の特徴または特性を変化させるように設計され得る。in vivoにおける薬力学的プロセスおよび薬物代謝の知識に基づいて、当業者は、いったん医薬的に活性な化合物を知れば、その化合物のプロドラッグを設計することができる(例えば、Nogrady, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392 (1985)を参照)。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する通常の方法が、例えば、Design of Prodrugs(ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)に記載されており、それは引用により全体が本明細書に援用される。本明細書で用いるプロドラッグの非限定的な例としては、例えば、Mahfous, N. H. et al, J. Pharm. Pharmacol. 53: 841-848 (2001)およびBundgaard, H. et al., J. Med. Chem. 32: 2503-2507 (1989)（両方とも引用により全体が本明細書に援用される）に記載の方法によって、アルコールの溶解性を促進するものが挙げられる。プロドラッグには、ヒドロキシ、エステル、アミン、もしくはスルフヒドリル基が、哺乳動物の対象に投与された場合に開裂して、各々、遊離ヒドロキシル、エステル、アミノ、もしくはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基と結合している、化合物が含まれる。 プロドラッグの例としては、限定はされないが、本明細書において提供される化合物のうちの、アルコール官能基のアセテート、フォルメート、およびベンゾエート誘導体が挙げられる。]
[0112] 本明細書で用いる用語「エステル」とは、式-(R)n-COOR'（式中、RおよびR'は独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)、非芳香族ヘテロ環、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、nは0または1である）を有する化学基（chemical moiety）を言う。]
[0113] 本明細書に記載の化合物上のいずれのヒドロキシ側鎖もエステル化され得る。この目的を達成するために用いられる方法および具体的な基は当業者に公知であり、参考文献、例えばGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y. (1999))に容易に見いだすことができる。]
[0114] プロドラッグの例は、本明細書に記載の化合物の「プロドラッグエステル」または「エステル誘導体」であり、それは、生理的条件下において加水分解されるいくつかのエステル-形成基のうちのいずれかの付加によって形成される。プロドラッグエステル基の例には、ピバロイルオキシメチル（pivoyloxymethyl）、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチル、ならびに当分野で公知の他のそのような基が含まれる。プロドラッグエステル基の他の例は、例えば、T. Higuchi and V. Stella, in ”Prodrugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975); および”Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application”, edited by E. B. Roche, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987)に見いだすことができる。]
[0115] 本明細書で用いる用語「医薬的に許容される製剤」とは、製剤化された化合物が対象に投与される場合に、生物学的活性、薬理学的活性および/または該化合物の他の特性を顕著に抑制しない、化合物の製剤を言う。ある特定の実施態様において、医薬的に許容される製剤は対象に対する顕著な刺激作用を引き起こさない。]
[0116] 本明細書で用いる「医薬的に許容される誘導体」とは、製剤化された化合物が対象に投与される場合に、生物学的活性、薬理学的活性および/または該化合物の他の特性を顕著に抑制しない化合物の誘導体を言い、限定はされないが、それらの塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグが含まれる。そのような誘導体は、そのような誘導体化についての公知の方法を用いて、当業者により容易に製造され得る。製造された化合物は、実質的な毒性作用を伴わずに動物またはヒトに投与することができ、該化合物は医薬的に活性であるか、またはプロドラッグである。]
[0117] 本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、製薬の分野において公知であって使用される全ての塩を含むことを意図する。医薬的に許容される塩には、限定はされないが、アミン塩、例えば、限定はされないが、クロロプロカイン、コリン、N,N'-ジベンジル-エチレンジアミン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、N-ベンジル-フェネチルアミン、1-パラ-クロロ-ベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメチル-ベンゾイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジン、ならびにトリス(ヒドロキシ-メチル)アミノメタン;アルカリ金属塩、例えば、限定はされないが、カリウムおよびナトリウム;アルカリ土類金属塩、例えば、限定はされないが、バリウム、カルシウムおよびマグネシウム;遷移金属塩、例えば、限定はされないが、亜鉛; ならびに、他の金属塩、例えば、限定はされないが、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸ナトリウムが含まれ; また、限定はされないが、鉱酸の塩、例えば、限定はされないが、塩酸塩および硫酸塩; ならびに、有機酸の塩、例えば、限定はされないが、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩も含まれる。医薬的に許容される塩の例としては、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素塩、マレイン酸塩、硫酸水素塩、マンデル酸塩、酒石酸水素塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、エデト酸カルシウム、メチルスルフェート、カンシル酸塩、ムチン酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、ブロミド、クロリド、ナイトレート、クラブラン酸塩、N-メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩(エンボナート)、エストレート、パルミチン酸塩、エシレート（esylate）、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロ酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、硫酸塩、ヘキシルリゾルシネート（hexylresorcinate）、スバセテート（subacetate）、ヒドラバミン（hydrabamine）、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトアート、テオクル酸塩、ヨージド、トシレート、イソチオネート、トリエチオジド、乳酸塩、パノエート（panoate）および吉草酸塩が挙げられ、それらは溶解性特性もしくは加水分解特性を改変するための剤形として用いることができるか、あるいは、徐放性製剤もしくはプロドラッグ製剤で用いることができる。上述の医薬的に許容される塩の製造および他の典型的な医薬的に許容される塩は、Berg et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977)によって、さらに十分に記載されている。]
[0118] 医薬的に許容されるエステルとしては、限定はされないが、酸性基の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルエステルが挙げられ、限定はされないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸が含まれる。医薬的に許容されるエノールエーテルとしては、限定はされないが、式C=C(OR)（式中、Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）の誘導体が含まれる。医薬的に許容されるエノールエステルには、限定はされないが、式C=C(OC(O)R)（式中、Rは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）の誘導体が含まれる。医薬的に許容される溶媒和物および水和物は、化合物と、１つ以上の溶媒分子もしくは水分子、あるいは1〜約100、または1〜約10、または１、2、3、もしくは4つの、溶媒分子もしくは水分子との複合体である。]
[0119] 本明細書で用いる用語「アルキル」とは、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは無置換の炭化水素基を言い、一実施態様においては1から40個の炭素原子、別の実施態様においては1から20個の炭素原子、別の実施態様においては1から10個の炭素原子である。「低級アルキル」という表現は、1から6個の炭素原子のアルキル基を言う。アルキル基は「置換アルキル」であることができ、いずれのアルケン基またはアルキン基をも含まないことを意味し、ある特定の実施態様において、アルキル基は適宜置換されている。アルキル基は「無置換アルキル」であることができ、少なくとも1つのアルケン基またはアルキン基を含むことを意味する。少なくとも1つの炭素-炭素二重結合(C=C)を含むアルキル基もまた、用語「アルケニル」と称され、ある特定の実施態様において、アルケニル基は適宜置換されている。少なくとも1つの炭素-炭素三重結合(C≡C)を含むアルキル基もまた、用語「アルキニル」と称され、ある特定の実施態様において、アルキニル基は適宜置換されている。]
[0120] ある特定の実施態様において、アルキルは、1から20個の炭素原子(「1から20」などの数の範囲は、本明細書で用いられる場合は常に、所定の範囲内の各整数を意味する; 例えば、「1から20個の炭素原子」はアルキル基が1個のみの炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、最大20個の炭素原子を含み得ることを意味するが、用語「アルキル」は炭素原子の数の範囲が指定されていない場合も含む)を含む。アルキルは、「C1-C4アルキル」または同様の表示により示され得る。ほんの一例として、「C1-C4アルキル」は、１、２、３、または４個の炭素原子を有するアルキルを示し、すなわち、該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルの中から選択される。従って、「C1-C4」は、C1-C2、C1-C3、C2-C3およびC2-C4アルキルを含む。アルキルとしては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ヘキセニル、エチニル、プロピニル、ブチニルおよびヘキシニルが挙げられる。]
[0121] 本明細書で用いる用語「ハロアルキル」とは、単独または組み合わせて、少なくとも1つの水素原子がハロゲン原子により置換されているアルキルを言う。２つ以上の水素原子がハロゲン原子により置換されている実施態様のある特定の場合、該ハロゲン原子は互いに全て同一である。そのような実施態様のある特定の場合、該ハロゲン原子は互いに全て同一ではない。ある特定のハロアルキルは飽和ハロアルキルであり、いずれの炭素-炭素二重結合またはいずれの炭素-炭素三重結合も含まない。ある特定のハロアルキルはハロアルケンであり、１つ以上の炭素-炭素二重結合を含む。ある特定のハロアルキルはハロアルキンであり、１つ以上の炭素-炭素三重結合を含む。ある特定の実施態様において、ハロアルキルは適宜置換されている。]
[0122] いずれの所定の置換基の数が特定されていない場合(例えば、「ハロアルキル」)、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、１つ以上の同一または異なるハロゲンを含むことができる。例えば、「ハロアルキル」は、置換基CF3、CHF2およびCH2Fの各々を含む。]
[0123] 本明細書で用いる「擬ハロゲン」とは、ハライド/ハロゲンと実質的に同様に挙動する化合物を言う。そのような化合物は、ハライド/ハロゲン(X-、ここで、Xはハロゲン、例えばCl、FまたはBrである)と同様の方法で用いることができ、同様の方法で処理することができる。擬ハロゲンとしては、限定はされないが、シアニド、シアネート、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびアジドが挙げられる。]
[0124] 本明細書で用いる「シクロアルキル」とは、環を形成する原子の各々が炭素原子である、飽和した単環系もしくは多環系を言う。シクロアルキルは、３、４、５、６、７、８、９、またはそれ以上の炭素原子により形成され得る。一実施態様において、該環系は3から12個の炭素原子を含む。別の実施態様において、該環系は3から6個の炭素原子を含む。用語「シクロアルキル」は、１つ以上の不飽和結合を有する環を含む。本明細書で用いる、用語「シクロアルケニル」および「シクロアルキニル」は不飽和のシクロアルキル環系である。シクロアルキルは適宜置換され得る。ある特定の実施態様において、シクロアルキルは１つ以上の不飽和結合を含む。シクロアルキルの例としては、限定はされないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、1,3-シクロヘキサジエン、1,4-シクロヘキサジエン、シクロヘプタンおよびシクロヘプテンが挙げられる。]
[0125] 本明細書で用いる用語「アリール」とは、環内ヘテロ原子（ring heteroatom）を含まない、単環式、二環式もしくは三環式の芳香族系を言う。該系が単環式でない場合、用語アリールは、さらなる環ごとに、飽和形態(ペルヒドロ形態)か、部分不飽和形態(例えば、ジヒドロ形態もしくはテトラヒドロ形態)か、または最大不飽和(非芳香族)形態を含む。いくつかの実施態様において、用語アリールとは、２つの環が芳香族である二環式ラジカル、および１つの環のみが芳香族である二環式ラジカルを言う。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、アントラシル、インダニル、1,2-ジヒドロ-ナフチル、1,4-ジヒドロナフチル、インデニル、1,4-ナフトキノニル（naphthoquinonyl）および1,2,3,4-テトラヒドロナフチルが挙げられる。]
[0126] アリール環は、３、４、５、６、７、８、９、またはそれ以上の炭素原子により形成され得る。いくつかの実施態様において、アリールとは、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-もしくは14-員の、芳香族単環式-、二環式-または三環式系を言う。いくつかの実施態様において、アリールとは、芳香族C3-C9環を言う。いくつかの実施態様において、アリールとは、芳香族C4-C8環を言う。アリール基は適宜置換され得る。]
[0127] 本明細書で用いる用語「ヘテロアリール」とは、芳香環を形成する少なくとも1つの原子がヘテロ原子である芳香環を言う。ヘテロアリール環は、３、４、５、６、７、８、９、またはそれ以上の原子により形成され得る。ヘテロアリール基は適宜置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、限定はされないが、１個の酸素もしくは硫黄原子か、２個の酸素原子か、２個の硫黄原子か、最大４個の窒素原子か、または１個の酸素もしくは硫黄原子と最大２個の窒素原子の組み合わせと、例えば環形成炭素原子の１つを介して結合したそれらの置換誘導体、ベンゾ縮合誘導体、およびピリド縮合誘導体を有する芳香族C3-8ヘテロ環基が挙げられる。ある特定の実施態様において、ヘテロアリールは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル（pyrimidinal）、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルの中から選択される。]
[0128] いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル(フリル)、チオフェニル(チエニル)、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3-オキサゾリル(オキサゾリル)、1,2-オキサゾリル(イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル、1,3-チアゾリル(チアゾリル)、1,2-チアゾリル(イソチアゾリル)、テトラゾリル、ピリジニル(ピリジル)、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4,5-テトラジニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソリル（benzodioxolyl）、アクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、チエノチオフェニル、1,8-ナフチリジニル、他のナフチリジニル、プテリジニルまたはフェノチアジンの中から選択される。ヘテロアリール基が２以上の環を含む場合、各さらなる環は、飽和形態(ペルヒドロ形態)か、部分不飽和形態(例えば、ジヒドロ形態もしくはテトラヒドロ形態)か、または最大不飽和(非芳香族)形態である。従って、用語ヘテロアリールには、２つの環が芳香族である二環式ラジカル、および１つの環のみが芳香族である二環式ラジカルを含まれる。ヘテロアリールのそのような例には、3H-インドリニル、2(1H)-キノリノニル（quinolinonyl）、4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリニル、2H-1-オキソイソキノリル、1,2-ジヒドロキノリニル、(2H)キノリニル N-オキシド、3,4-ジヒドロキノリニル、1,2-ジヒドロイソ-キノリニル、3,4-ジヒドロ-イソキノリニル、クロモニル、3,4-ジヒドロイソ-キノキサリニル、4-(3H)キナゾリノニル（quinazolinonyl）、4H-クロメニル、4-クロマノニル（chromanonyl）、オキシインドリル（oxindolyl）、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリニル、1H-2,3-ジヒドロイソインドリル、2,3-ジヒドロベンゾ[f]イソインドリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[g]イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[g]イソキノリニル、クロマニル、イソクロマノニル（isochromanonyl）、2,3-ジヒドロ-クロモニル、1,4-ベンゾ-ジオキサニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリニル、5,6-ジヒドロキノリル、5,6-ジヒドロイソ-キノリル、5,6-ジヒドロキノキサリニル、5,6-ジヒドロキナゾリニル、4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル、4,5-ジヒドロベンゾキサゾリル、1,4-ナフトキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-イソキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾオキサゾリル、1H-4-オキサ-1,5-ジアザ-ナフタレン-2-オニル、1,3-ジヒドロ-イミダゾロ（imidizolo）-[4,5]-ピリジン-2-オニル、2,3-ジヒドロ-1,4-ジナフトキノニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロール[3,4-b]キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[b]-[1,7]ナフチリジニル、1,2,3,4-テトラ-ヒドロベンゾ（hydrobenz）[b][1,6]-ナフチリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-ピリド[3,4-b]インドリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-ピリド[4,3-b]インドリル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ-[3,4-b]インドリル、1H-2,3,4,5-テトラヒドロ-アゼピノ[3,4-b]インドリル、1H-2,3,4,5-テトラヒドロアゼピノ-[4,3-b]インドリル、1H-2,3,4,5-テトラヒドロ-アゼピノ[4,5-b]インドリル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,7]-ナフチリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-[2,7]-ナフチリジル、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジル、2,3-ジヒドロ[1,4]-ジオキシノ[2,3-b]ピリジル、3,4-ジヒドロ-2H-1-オキサ[4,6]-ジアザナフタレニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジル、6,7-ジヒドロ[5,8]-ジアザナフタレニル、1,2,3,4-テトラヒドロ[1,5]-ナフチリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ[1,6]-ナフチリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]-ナフチリジニルまたは1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジニルが挙げられる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は適宜置換される。一実施態様において、該１つ以上の置換基は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-ヒドロキシアルキル、C1-6-アミノアルキル、C1-6-アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、スルファモイル、またはトリフルオロメチルの中から選択される。]
[0129] ヘテロアリール基の例としては、限定はされないが、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリンおよびピラジン、フラザン、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、プテリジン、フェノキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、キノリジン、シノリン、フタラジン、キナゾリンならびにキノキサリンの、無置換誘導体および一置換もしくは二置換誘導体が挙げられる。いくつかの実施態様において、該置換基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、O-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキルまたはアミノ-C1-6-アルキルである。]
[0130] 本明細書で用いる用語「アリールアルキル」とは、単独または組み合わせて、適宜置換され得るアリールにより置換されたアルキルを言う。]
[0131] 本明細書で用いる用語「ヘテロアリールアルキル」とは、単独または組み合わせて、適宜置換されるヘテロアリールにより置換されたアルキルを言う。]
[0132] 本明細書で用いる用語「適宜置換された」とは、０、１、または２以上の水素原子が、個々に独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロ環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、C-アミド、N- チオカルバミル、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、およびアミノの中から選択される１つ以上の基によって置換されている基を言い、一置換および二置換アミノ基、ならびに保護されたアミノ基の誘導体が含まれる。そのような保護誘導体（protective derivative）(および、そのような保護誘導体を形成することができる保護基)は当業者に公知であり、Greene and Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999)（引用によりその全体が本明細書に援用される）といった文献において見いだすことができる。２個以上の水素原子が置換されている実施態様において、該置換基は一緒になって環を形成することができる。]
[0133] 本明細書で用いる、用語「非芳香族ヘテロ環」とは、環を形成する１つ以上の原子がヘテロ原子である、非-芳香環を言う。非芳香族ヘテロ環は、３、４、５、６、７、８、９、またはそれ以上の原子により形成され得る。非芳香族ヘテロ環は適宜置換され得る。ある特定の実施態様において、非芳香族ヘテロ環は、１つ以上のカルボニルもしくはチオカルボニル基（例えば、オキソ-およびチオ含有基）を含む。非芳香族ヘテロ環の例としては、限定はされないが、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、4H-ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1,3-ジオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキシン、1,4-ジオキサン、ピペラジン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ-1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソール、1,3-ジオキソラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、および1,3-オキサチオランが挙げられる。]
[0134] 本明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物が得られるように、当業者によって選択され得る。]
[0135] 本明細書において提供される化合物はキラル中心を含み得ることが理解される。そのようなキラル中心は、(R)もしくは(S)立体配置のいずれかであり得るか、またはそれらの混合物であり得る。従って、本明細書において提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であり得るか、または立体異性もしくはジアステレオマー混合物であり得る。]
[0136] 本明細書で用いる「エナンチオマー」とは、互いの鏡像であって重ね合わせることができない分子実体の対の１つを言う。エナンチオマー過剰率(ee)は、(R)および(S)-エナンチオマーの混合物について算出することができる。該eeは、F(R)のモル分率からF(S)のモル分率を減じたものの絶対値として定義され得る。従って、％eeは、F(R)のモル分率からF(S)のモル分率を減じたものに100を乗じたものの絶対値である。]
[0137] 本明細書で用いる用語「実質的に純粋」は、そのような純度の評価のために当業者により用いられる分析の標準的な方法（例えば薄層クロマトグラフィー(TLC)、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)および質量分析(MS)）で測定した場合に、容易に検出可能な不純物が存在しないと思われるように十分に均質であるか、あるいは、さらなる精製によって物質の物理的および化学的特性（例えば酵素的および生物学的活性）が検出可能な程度に変化されないように十分に純粋であることを意味する。従って、実質的に純粋な目的の種(例えば、化合物)は、存在する優勢な種である(すなわち、モルベースで、組成物中のいずれの他の個々の種よりもより豊富である)。ある特定の実施態様において、実質的に精製された画分は、目的の種が存在する全ての種の少なくとも約50％(モルベースで)含んでいる組成物である。ある特定の実施態様において、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在する全ての種のおよそ50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％
、または99％以上を含むであろう。ある特定の実施態様において、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在する全ての種のおよそ80％、85％、90％、95％、または99％以上を含むであろう。実質的に化学的に純粋な化合物を製造するための化合物の精製方法は、当業者に公知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であり得る。そのような場合において、さらなる精製は、化合物の特異的活性を増大させる可能性がある。本願は、全てのそのような可能な異性体、ならびに、それらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学活性な(+)および(-)、(R)-および(S)-、または(D)-および(L)-異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて製造することができるか、または通常の技法（例えば、逆相HPLC）を用いて分割することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含む場合、他に特別の定めのない限り、該化合物はEおよびZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体も含まれることが意図される。]
[0138] 本明細書に記載の化合物は、単独で、または１つ以上の他の活性成分、薬剤、もしくは剤と組み合わせて投与することができる。該組み合わせの個々の成分は、治療の過程の間の異なる時点で別個に、または分割形態もしくは単一の組み合わせ形態で同時に投与され得る。本明細書で用いる、用語「共投与する」とは、２以上の医薬品を対象に投与することを言う。ある特定の実施態様において、共投与される医薬品は単一用量単位で一緒に投与される。ある特定の実施態様において、共投与される医薬品は別個に投与される。ある特定の実施態様において、共投与される医薬品は同時に投与される。ある特定の実施態様において、共投与される医薬品は異なる時点で投与される。従って、本明細書に記載の方法は、同時もしくは交互治療の全てのそのようなレジームを包括するとして理解される。]
[0139] 本明細書で用いる「PO」とは経口的（Per Os）を言い、口または経口によることを意味する。]
[0140] 本明細書で用いる用語「対象」は動物、典型的にはヒトである。]
[0141] 本明細書で用いる用語「患者」にはヒトおよび動物の対象が含まれる。]
[0142] 本明細書で用いる用語「組織選択的」とは、１つの組織における生物学的活性を、別の組織における生物学的活性を調節するより大きいもしくは小さい程度に調節する、化合物の能力を言う。異なる組織における生物学的活性は同一であり得るか、またはそれらは異なり得る。異なる組織における生物学的活性は、同一のタイプの標的受容体により媒介され得る。ある特定の実施態様において、例えば、組織選択的化合物は、１つの組織においてアンドロゲン受容体媒介生物学的活性を調節することができ、別の組織タイプにおいては、アンドロゲン受容体媒介生物学的活性を調節できないか、またはより小さい程度で調節する。]
[0143] 本明細書で用いる用語「モニタリング」とは、効果があることまたはいずれの効果もないことを観察することを言う。ある特定の実施態様において、細胞と本明細書において提供される化合物とを接触させた後で該細胞をモニタリングする。モニタリングできる効果の例としては、限定はされないが、細胞表現型、細胞の増殖、アンドロゲン受容体活性、もしくはアンドロゲン受容体と天然の結合パートナーとの相互作用における変化が挙げられる。]
[0144] 本明細書で用いる用語「細胞表現型」とは、物理学的もしくは生物学的特徴を言う。表現型を構成する特徴の例としては、限定はされないが、細胞の大きさ、細胞の増殖、細胞の分化、細胞の生存、アポトーシス、または代謝栄養素の利用(例えば、グルコース取り込み)が挙げられる。細胞表現型における、ある特定の変化または変化の欠如は、当分野で公知の技法を用いて容易にモニタリングされる。]
[0145] 本明細書で用いる用語「接触」とは、２つ以上の物質を、それらが相互作用できるように、十分接近させることを言う。ある特定の実施態様において、接触は容器（例えば、試験管、ペトリ皿など）の中で達成され得る。ある特定の実施態様において、接触は、さらなる物質の存在下において実施され得る。ある特定の実施態様において、接触は、細胞の存在下において実施され得る。そのような実施態様のある特定の場合において、接触させる物質の１つ以上のは細胞内にあり得る。細胞は生存していても死んでいてもよい。細胞は無傷であってもなくてもよい。]
[0146] 本明細書で用いる「関節炎の症状」または「関節炎」とは、根底にある病因が関節の炎症であり、通常は痛みを伴う疾患、例えば、変形性関節症および関節リウマチを言う(Taber's Cyclopedic Medical Dictionary; 14th edition, 1983)。本明細書に記載の化合物は、単独でまたは組み合わせて、関節炎の症状の治療もしくは予防に有用である。関節炎の症状の例としては、ベーチェット病;滑液包炎および腱炎;CPPD沈着症;手根管症候群; エーラース・ダンロス症候群;線維筋痛症;痛風;感染性関節炎;炎症性腸疾患;若年性関節炎;エリテマトーデス;ライム病;マルファン症候群;筋炎; 変形性関節症;骨形成不全症;骨壊死;多発性動脈炎;リウマチ性多発筋痛;乾癬性関節炎;レイノー現象;反射性交感神経性ジストロフィー;ライター症候群; 関節リウマチ;強皮症; ならびにシェーグレン症候群が挙げられる(Bijlsma et al., Am J Reprod Immunol 28(34): 231-234 (1992); Cutolo et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 966: 131-142 (2002); Cutolo, Rheum Dis Clin North Am 26(4): 881-895 (2000); Jansson et al., Arthritis Rheum 44(9): 2168-2175 (2001); Merck Manual (17th edition, pp. 449-451)、およびPurdie, Br Med Bull 56(3): 809-823 (2000))。]
[0147] 本明細書で用いる「NSAID」とは、非ステロイド性抗炎症薬を言う。これらの薬剤は、例えばプロスタグランジン産生を減少させることによって、抗炎症効果および鎮痛効果を示し、通常、炎症および痛みの軽減に用いられる。NSAIDの例としては、限定はされないが、アスピリン、ジクロフェナク/ミソプロストール、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸（mefanamic acid）、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、ナトリウムスリンダクおよびトルメチンが挙げられる。]
[0148] 本明細書で用いる「COX-2阻害薬」とは、シクロオキシゲナーゼ(COX)酵素(EC 1.14.99.1)の誘導型のみを阻害する薬剤を言い、COX-2と称される。これらの化合物は当分野で周知である(例えば、PNAS, 89: 7384 (1992); Arch. Opthalmol. 108: 573 (1990); FEBSLetters 372: 83 (1995); Clin. Orthop. 313,: 76 (1995); J. Mol. Endocrinol. 16: 107 (1996); Cancer Res. 57: 1625 (1997); Cell 93: 705 (1998); Intl. J. Mol. Med. 2: 715 (1998)、およびJ. Biol. Chem. 274: 9116 (1999)を参照)。COX-2阻害薬の例としては、限定はされないが、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブが挙げられる。]
[0149] 本明細書で用いる「DMARD(疾患修飾性抗リウマチ薬)」とは、対象の免疫系で作用することによって、ある特定の形態の炎症性関節炎（関節リウマチ(RA)、強直性脊椎炎、および乾癬性関節炎が含まれる）を引き起こす根底にあるプロセスを、緩徐もしくは停止させるように機能する薬剤を言う。DMARDは、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎の治療において有効であることが示されており、いくらかの対象において、これらの薬剤は疾患の進行を停止させることができる。DMARDの例としては、限定はされないが、アダリムマブ、レフルノミド、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、クロロキン、エタネルセプト、インフリキシマブ、スルファサラジン、ミコフェノール酸（mycophenolate）、ミオクリシン（myochrysine）、シクロスポリン、シクロホスファミド、アザチオプリン、クロラムブシル、メトトレキサート、ミノサイクリン、ペニシラミンおよびヒドロキシクロロキンが挙げられる。]
[0150] 本明細書で用いる「光線力学的療法色素」とは、光線力学的療法において用いられる、抱合または非抱合型の色素またはピグメントのいずれかを言う。該光線力学的療法色素には、ポルフィリン、クロリン、プルプリン、ベンゾポルフィリン、ならびに他の色素またはピグメントが含まれ、それは、特定の波長の光を吸収し、それにより、おそらく一重項酸素または他の破壊性化学種の形成を介して腫瘍壊死を惹起する。癌の治療のための光線力学的療法が当分野で周知である(例えば、米国特許第7,018,395号、第7,011,812号、第6,806,284号、第6,723,750号、第6,710,066号および第6,630,128号を参照)。]
[0151] 本明細書で用いる「毒素および細胞傷害性薬物」とは、いくつかの細胞の増殖および作用に影響を及ぼすことが知られている化学分子を言い、場合によっては、該化学分子に細胞を曝露すると細胞死を導く。毒素および細胞傷害性薬物の例としては、限定はされないが、副腎皮質抑制薬（adrenocortical suppressant）、例えばミトタン;スルホン酸アルキル、例えばブスルファン;エチレンイミン誘導体、例えばチオテパ;ニトロソウレア、例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチンおよびストレプトゾシン;葉酸アナログ、例えばメトトレキサート;メチルヒドラジン誘導体、例えばプロカルバジン;ナイトロジェンマスタード、例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、ウラシルマスタードおよびクロラムブシル;プリンアナログ、例えばメルカプトプリンおよびチオグアニン;ピリミジンアナログ、例えばフルオロウラシル、シタラビンおよびアザリビン;置換尿素化合物、例えばヒドロキシウレア;タキソール;トリアゼン、例えばダカルバジン; ならびに、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチンおよびビンクリスチンが挙げられる。]
[0152] 本明細書で用いる「抗増殖薬」とは、細胞増殖の速度またはレベルを低下させるいずれの剤を言う。該剤は、アポトーシスの誘導、細胞の微小管構造の調節(例えば、微小管重合の促進)、チロシンキナーゼ媒介シグナル伝達の阻害、細胞表面受容体結合の拮抗(例えば、EGFRおよびVEGFR阻害剤)、グルココルチコイド受容体機能の調節、血管新生の下方制御(例えば、VEGF機能の阻害)、または細胞死の誘導によって、増殖を低下させることができる。]
[0153] 本明細書で用いる「抗腫瘍薬」とは、腫瘍の増殖を制限するかまたは腫瘍を破壊するいずれの剤を言い、以下の類の化合物:血管新生阻害剤、DNA干渉物質/架橋剤、DNA合成阻害剤、DNA-RNA転写制御因子、酵素阻害剤、遺伝子制御因子および微小管阻害剤が含まれる。]
[0154] 本明細書で用いる「血管新生阻害剤」とは、メカニズムにかかわらず新しい血管の形成を阻害する化合物を言う。血管新生阻害剤の例としては、限定はされないが、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Flt-1(VEGFR1)およびFlk-1/KDR(VEGFR2)の阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来、もしくは血小板由来の増殖因子の阻害剤、MMP(マトリックスメタロプロテアーゼ)阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン-α、インターロイキン-12、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)様アスピリンおよびイブプロフェン、ならびに選択的シクロ-オキシゲナーゼ-2阻害剤様セレコキシブおよびロフェコキシブを含む）、ステロイド性抗炎症薬(例えば、副腎皮質ステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド（methylpred）、ベタメタゾン)、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA4、スクアラミン、6-O-クロロアセチル-カルボニル)-フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン-1、アンジオテンシンIIアンタゴニスト(Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (1985)参照)、およびVEGFに対する抗体(Nature Biotechnology 17: 963-968 (October 1999); Kim et al., Nature 362: 841-844 (1993)、WO 00/44777およびWO 00/61186参照)が挙げられる。血管新生を調節もしくは阻害する他の治療薬としては、凝固および線溶系を調節もしくは阻害する剤が含まれる(Clin. Chem. La. Med. 38: 679-692 (2000)の概論を参照)。凝固および線溶経路を調節もしくは阻害するそのような剤の例としては、限定はされないが、へパリン(Thromb. Haemost. 80: 10-23 (1998)参照)、低分子量へパリンおよびカルボキシペプチダーゼU阻害剤(活性型トロンビン活性化可能線溶阻害因子[TAFIa]の阻害剤としても知られる)(Thrombosis Res. 101: 329-354 (2001)を参照)が挙げられる。]
[0155] 本明細書で用いる「HMG-CoA還元酵素阻害薬」とは、3-ヒドロキシ-3-メチルグリタリル-CoA還元酵素阻害薬の阻害剤を言う。HMG-CoA還元酵素阻害薬の例としては、限定はされないが、ロバスタチン(米国特許第4,231,938号、第4,294,926号および第4,319,039号参照)、シンバスタチン(米国特許第4,444,784号、第4,820,850号および第4,916,239号参照)、プラバスタチン(米国特許第4,346,227号、第4,537,859号、第4,410,629号、第5,030,447号および第5,180,589号参照)、フルバスタチン(米国特許第5,354,772号、第4,911,165号、第4,929,437号、第5,189,164号、第5,118,853号、第5,290,946号および第5,356,896号参照)、アトルバスタチン(米国特許第5,273,995号、第4,681,893号、第5,489,691号および第5,342,952号参照)、ならびにリバスタチンとしても知られるセリバスタチン(米国特許第5,177,080号参照)が挙げられる。これらおよびさらなるHMG-CoA還元酵素阻害薬の構造式は、M. Yalpani, “Cholesterol Lowering Drugs,” Chemistry & Industry, pp. 85-89の87ページ、ならびに米国特許第4,782,084号および第4,885,314号に記載されている。本明細書で用いる用語HMG-CoA還元酵素阻害薬には、HMG-CoA還元酵素阻害薬活性を有する化合物の、全ての医薬的に許容される、ラクトンおよび開環酸（open-acid）型(すなわち、ラクトン環が遊離酸を形成するように開環している)、ならびに塩およびエステル形態が含まれる。]
[0156] 本明細書で用いる「合成エストロゲン」とは、対象に投与された場合に17β-エストラジオールの少なくともいくつかの特性を示す非天然化合物を言う。合成エストロゲンの例には、エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール(DES)、クロロトリアニセン、ジエンエストロール、エチニルエストラジオールおよびエチニルエストラジオール 3-シクロペンチルエーテルが含まれる。]
[0157] 本明細書で用いる用語「エストロゲン受容体アゴニスト」とは、エストロゲン受容体で作用し、17β-エストラジオールと同じ生物学的効果の少なくともいくつかを有する化合物を言う。エストロゲン受容体で作用し、17β-エストラジオールの効果を遮断する化合物は、「エストロゲン受容体アンタゴニスト」と呼ばれる。そのような選択性を示す化合物は、「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」もしくは「SERM」と称される。SERMの例としては、バゼドキシフェン、クロミフェン、フルベストラント、ラソフォキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェンおよびトレミフェンが挙げられる。]
[0158] 本明細書で用いる用語「骨粗鬆症」とは、骨質量の減少および骨構造の破壊により特徴づけれられ、骨の脆弱性および骨折のリスクの増大、ならびに骨の石灰化もしくは骨密度の低下をもたらすことにより特徴づけられる症状を言う。骨粗鬆症は、カルシウムおよび骨タンパク質の欠乏に起因する骨質量の減少を伴う骨の菲薄化である。骨粗鬆症の患者では、骨強度が異常であり、骨折のリスクの増大をもたらす。該骨折は、クラッキング(股関節骨折におけるような)またはコラプス(脊椎の圧迫骨折におけるような)の形態であり得る。脊椎、尻、および手首が骨粗鬆症-誘発骨折のよく見られる領域であるけれども、骨折は他の骨格領域においても生じ得る。放置された骨粗鬆症は、体位、身体的異常および運動性の低下の変化を引き起こし得る。骨粗鬆症は、骨密度測定により同定され得る。]
[0159] 本明細書で用いる「骨減少症」とは、骨の石灰化もしくは骨密度の低下を言う。]
[0160] 本明細書で用いる「カテプシン阻害薬」とは、システインプロテアーゼの阻害剤を言う。システインプロテアーゼ（例えばカテプシン）は、関節炎、骨リモデリング、炎症および腫瘍転移を含む、数多くの疾患症状に関連している。カテプシンプロテアーゼ阻害薬はコラーゲン線維の分解を阻害することにより破骨細胞性骨吸収を阻害することができ、それ故に、骨粗鬆症といった骨吸収疾患の治療において有用である。カテプシン阻害薬の例は、Deaton, Current Topics in Medicinal Chemistry 5(16): 1639-1675 (2005)、米国特許第7,279,478号、第7,279,472号、第7,112,589号および第7,012,075号、ならびにWO 01/49288およびWO 01/77073に記載されている。]
[0161] 本明細書で用いる「プロトンポンプ阻害薬」とは、破骨細胞液胞型ATPアーゼ阻害剤を言う。破骨細胞の頂端膜で見られるプロトンATPアーゼは、骨吸収プロセスにおいて顕著な役割を果たすことが報告されており、骨吸収の阻害剤の設計の標的になることから、骨粗鬆症および関連する代謝疾患の治療および予防に有用である(例えば、Niikura, Drug News Perspect. 19(3): 139-44 (2006), Visentin et al., J Clin Invest 106(2): 309-318 (2000)およびNiikura et al., Br J of Pharmacology 142: 558-566 (2004)を参照)。阻害剤の例としては、バフィロマイシンA1、SB242784、FR167356、FR177995、FR202126、FR133605およびNiK-12192 [4-(5,6-ジクロロ-1H-インドール-2-イル)-3-エトキシ-N-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル)-ベンザミド](Petrangolini et al., J Pharmacol Exp Ther 318 (3): 939-946 (2006)が挙げられる。]
[0162] 本明細書で用いる「PPARγ活性化剤」とは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ(PPARγ)の活性化剤を言い、当分野において破骨細胞-様細胞形成および骨吸収を阻害すると知られている(例えば、Okazaki et al., Endocrinology 140: 5060-5065 (1999)を参照)。PPARγ活性化剤の例としては、グリタゾン、例えば、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、チアゾリジンジオン(例えば、Yki-Jarvinen, New Eng J Med 351(11): 1106-1118 (2004)参照)、ネトグリタゾン、15デオキシ-Δ12,14-プロスタグランジンJ2、ならびにそのアナログ、誘導体、および医薬的に許容される塩が挙げられる。]
[0163] 本明細書で用いる「筋消耗」とは、筋組織の委縮もしくは損失を言い、疾患もしくは廃用性(運動不足)によってもたらされ得る。本明細書で用いる、筋消耗はまた、筋緊張の損失および神経性委縮も含む。筋消耗は筋組織の衰弱、縮小、および損失により特徴づけられ、それはしばしば収縮性筋原線維タンパク質のアクチンおよびミオシンの分解により引き起こされる(例えば、Hasselgren et al., Int'l J of Biochemistry & Cell Biology 37(10): 1932 (225); Lynch et al., Pharmacology & Therapeutics 113,(3): 461-487 (2007)参照)。]
[0164] 本明細書で用いる「慢性筋消耗」とは、慢性の(すなわち、長期間にわたる持続)進行性の筋肉量の損失、ならびに/あるいは慢性の進行性の筋肉の衰弱および変性を言う。]
[0165] 本明細書で用いる「悪液質」とは、疾患により引き起こされるかまたは疾病の副作用としての脱力および体重減少を言う。心筋および骨格筋両方の筋タンパク質消耗を含む心臓悪液質は、うっ血性心不全の特徴である。癌悪液質は固形腫瘍および血液系腫瘍を有する患者において生じる症候であり、脂肪組織および除脂肪筋肉量の両方の大量喪失を伴う体重減少によって顕在化される。悪液質また、後天性免疫不全症候群(AIDS)においても生じる。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)-関連ミオパチーおよび/または筋肉の脱力/消耗は、AIDSの比較的よく見られる臨床症状である。HIV-関連ミオパチーもまたは筋肉の脱力もしくは消耗を有する個体は、典型的には、顕著な体重減少、全身性または基部の筋肉の、脱力、圧痛および筋委縮を経る。]
[0166] 本明細書で用いる「筋肉減少症」とは、高齢者および慢性疾患患者を苦しめる、筋肉の量および機能の喪失により特徴づけられる、衰弱性疾患を言う。]
[0167] 本明細書で用いる用語「肥満症」とは、正常な体重を優に上回っている状態を言う。 従来、人はそれらの理想の体重より20％超過してオーバーしていると肥満であるとみなされている。肥満症は、国立衛生研究所(NIH)によって、肥満度指数(BMI)30以上として定義されている。肥満症に起因する過体重は、健康問題に大きく寄与している。それは数多くの疾患（例えば、２型糖尿病、血圧上昇(高血圧)、脳卒中、心臓発作(心筋梗塞)、心不全、前立腺癌および結腸癌などのある特定の形態の癌、胆石症および胆嚢疾患(胆嚢炎)、痛風および痛風-関連関節炎、膝、尻、および腰の変形性関節症(変形性関節症)、睡眠時無呼吸、ならびにピックウィック症候群(肥満症、赤面症、低換気（underventilation）および眠気)が含まれる）の進行のリスクを増大させる。本明細書で用いる用語「肥満症」には、上記の肥満症関連症状および疾患のうちのいずれか１つが含まれる。]
[0168] 本明細書で用いる用語「癌」または「腫瘍性疾患」とは、異常で制御不能な細胞分裂によって引き起こされる悪性新生物、増殖もしくは腫瘍の広い群を言い、細胞種（carcinoma）および肉腫が含まれる(Taber's Cyclopedic Medical Dictionary, 14th edition, 1983)。その制御不能な増殖に加えて、癌細胞は隣接する組織に侵入して破壊し、しばしば、体内の新しい部位に転移する。]
[0169] 本明細書で用いる用語「癌を治療すること」または「癌の治療」とは、癌の症状に苦しめられている哺乳動物に処置を施すことを言い、そして、癌細胞を死滅させることによって癌の症状を軽減する効果だけでなく、癌の増殖および/または転移の阻害をもたらす効果を言う。]
[0170] 本明細書で用いる用語「脂質プロファイル」とは、対象における、総コレステロール、低密度リポタンパク質(LDL)、高密度リポタンパク質(HDL)、超低密度リポタンパク質(VLDL)、およびトリグリセリドを言う。LDL、HDLおよびVLDLは、血液中で見られるリポタンパク質の３つのタイプであり、それらは通常、血液中で見られるコレステロールのタイプを示す(タンパク質およびトリグリセリドと結合したコレステロール)。]
[0171] 本明細書で用いる用語「貧血」とは、正常数より少ない赤血球である状態、または血液中へモグロビンが正常量より少ない状態を言う。赤血球数の減少またはへモグロビン量の減少が原因で、血液の酸素運搬能が低下する。貧血の患者は、疲れを感じ、簡単に疲労し、顔色が悪く、動悸を発症して大抵は息切れになり得る。多くの形態の貧血があり、再生不良性貧血、ファンコニー貧血、遺伝性球状赤血球症、鉄欠乏性貧血、大理石骨病、悪性貧血、鎌状赤血球症、サラセミア、骨髄異形成症候群、および様々な骨髄疾患が含まれる。]
[0172] 本明細書で用いる用語「うつ病」とは、人の摂食および/または睡眠方法ならびに自分自身について考える方法および物事を考える方法に影響を及ぼす、身体、気分および思考に関与する疾病を言う。うつ病のサインおよび症状としては、活動における興味の喪失、食欲の喪失もしくは過食、感情表現の喪失、虚無感、無希望、悲荘、罪悪もしくは無力感、引きこもり、疲労、睡眠障害、集中か、記憶もしくは意思決定の困難、不穏状態、易刺激性、頭痛、消化器障害、または慢性痛が挙げられる。]
[0173] 本明細書で用いる用語「性機能低下」とは、性行為活動をできなくするかまたは性機能不全をもたらし得る、性行為に関連した情動もしくは身体的反応の障害を言い、性欲障害、性的興奮障害、オルガスム障害、および性的疼痛障害が含まれる。性機能障害には、性欲の喪失、性行為に対する不安、興奮困難（difficulty in becoming aroused）、オルガスム到達不能(無オルガスム症)、早漏症、勃起不全、インポテンス、不感症、性交疼痛症、膣痙および性交疼痛症が含まれる(例えば、American Society for Reproductive Medicine, “Sexual Dysfunction - Patient's Fact Sheet” (1998)参照)。]
[0174] 本明細書で用いる用語「男性性機能低下」には、インポテンス、リビドー減退、オルガスム障害(例えば、早漏症または逆行性射精症)、および勃起不全が含まれる。]
[0175] 本明細書で用いる用語「勃起不全」とは、オス哺乳動物が勃起、射精、またはその両方を達成できないことに関与する障害を言う。勃起不全の症状としては、勃起の達成もしくは維持不能、射精障害、早漏症、またはオルガスム到達不能が挙げられる。勃起不全および性機能低下の増大は多数の根本的原因を有し得て、それには、限定はされないが、(1)老化、(b) 根底にある身体的機能障害、例えばトラウマ、手術、および末梢血管疾患、ならびに(3)薬剤治療、うつ病、および他のCNS障害によりもたらされる副作用、が含まれる。]
[0176] 本明細書で用いる用語「女性性機能低下」には、陰核、膣、尿道周囲腺（periurethral glans）、および性機能の他の誘発点における障害に関連した、欲求、性的興奮、性的受容性およびオルガスムにおける機能不全が含まれる。とりわけ、乳癌および婦人科の癌患者におけるそのような誘発点の解剖学的および機能的改変は、オルガスム能を低下させうる。本明細書において提供されるSARM化合物を用いた女性性機能低下の治療は、血流の改善、潤滑の改善、感覚の改善、オルガスム到達の促進、オルガスム間の不応期の減少、および性的興奮および欲求の改善をもたらし得る。]
[0177] 本明細書で用いる用語「リビドー」とは、性欲を言う。]
[0178] 本明細書で用いる用語「性腺機能低下症」とは、発育および性的発達の遅延を伴う、生殖腺の異常に低下した機能活性によりもたらされるかまたは特徴づけられる症状を言う。]
[0179] 本明細書で用いる用語「認知」とは、認識のプロセス、とりわけ、気づく、知る、考える、覚える、および判断するプロセスを言う。本明細書で用いる用語「気分」とは、気質もしくは心の状態を言う。本明細書で用いる用語「変化」とは、認知および/または気分における、ポジティブもしくはネガティブへのいずれの変化をも言う。]
[0180] 本明細書で用いる用語「脱毛」とは、男性型脱毛症の通常のタイプにおけるような、脱毛症、または禿頭症を言う。脱毛は、男性および女性の両方に発症する。]
[0181] 本明細書で用いる「虚弱」とは、低い機能上の回復（low functional reserve）、加速型骨粗鬆症、疲れやすさ、筋力の低下、疾患に対する高感受性およびリビドー減退により特徴づけられる、有害である主要な老齢医学的健康状態を言う(例えば、Bandeen-Roche et al., The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences 61: 262-266 (2006)参照)。]
[0182] 本明細書で用いる「生物学的利用能」とは、活性物質または治療用成分が医薬形態から吸収され、作用部位で利用可能となるか体循環に到達する率または程度を言う。所定の医薬形態の「絶対的生物学的利用能」は、100％と定義される静脈内投与後のものと比較される。静脈内投与以外の経路による投与は、遅いもしくは不完全な吸収、または代謝性破壊（metabolic destruction）に起因して、通常は100％未満である。「良好な生物学的利用能」は通常、＞50％であり、「不良な生物学的利用能」は通常、＜20％である。]
[0183] 本明細書で用いる「アンドロゲン活性」とは、アンドロゲン標的組織（例えば、前立腺および精嚢）におけるアンドロゲン受容体(AR)アゴニスト活性を言う。アンドロゲン活性は通常、前立腺および精嚢の重量の増大によって示され、それはアンドロゲン活性の指標として当分野で認められている(例えば、Lemus et al., J Steroid Biochem Mol Biol 60(1-2): 121-129 (1997)参照)。]
[0184] 本明細書で用いる「アンドロゲン作用」とは、男性の特徴を生み出すもしくは強めることを言い、ステロイド性アンドロゲン、例えばテストステロンの投与に関連した副作用を生じることを含む。これらの有害なアンドロゲン作用としては、前立腺肥大、ざ瘡、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL)の抑制、多毛症、男性化および女性の男性化といった徴候が含まれる。]
[0185] 本明細書で用いる「同化作用」とは、組織（例えば結合組織）の量および/または強度の増大を言う。肛門挙筋の重量の増大は同化作用を示しており、同化作用の信頼性のある指標として当分野で認められている(例えば、Antonio et al., J Appl Physiol 87: 2016-2019 (1999)参照)。骨および筋肉における同化作用は、対象における骨折率を低下させる。筋肉における本明細書において提供される化合物の同化作用は、骨格筋におけるMHCサブタイプの発現を評価することによって試験することができる(例えば、Wright et al., J Appl Physiol. 83(4): 1389-96 (1997)参照)。同化作用の別の指標である骨形成率は、オステオカルシンレベル測定によって評価することができる。血漿オステオカルシンレベルは、当分野で公知のいずれの方法を用いて決定することができる(例えば、Koyama et al., J Immunol Methods139(1): 17-23 (1991)参照)。ラットオステオカルシンEIAキットが、Biomedical Technologies Inc. (Stoughton, MA)から市販されている。]
[0186] 本明細書で用いる「結合組織」とは、高い血管マトリックス（highly vascular matrix）により特徴づけられる一般に内胚葉由来の組織を言い、それは体の支持および結合構造を形成する。結合組織には、コラーゲン線維、弾性線維、および細網線維、筋肉、脂肪組織、軟骨、ならびに骨が含まれる。結合組織の例としては、脂肪組織、疎性結合組織、血液、骨(網状骨（cancellous bone）、緻密骨、皮質骨、海綿骨（spongy bone）および骨梁（trabecular bone）が含まれる)、骨髄、軟骨、コラーゲン、真皮、弾性組織、神経内膜、筋膜、靱帯、間葉系結合組織、膠様結合組織（mucous connective tissue）、筋肉、骨組織（osseous tissue）、神経周膜、筋周膜、粘膜下層および腱が挙げられる。]
[0187] 本明細書で用いる「骨密度」または「BMD」とは、骨中のミネラル(例えばカルシウム)の密度を言う。BMDは、特殊なX線、コンピュータ断層撮影(CT)スキャンか、または超音波を用いて決定される。この情報を用いて骨の強度を推定する。骨のミネラル含量の増大は、骨密度およびその強度を増大させる。骨の密度が高ければ高いほど、破損しにくい。]
[0188] 本明細書で用いる「単位用量形態」とは、ヒトおよび動物対象に適した物理的に別個の形態を言う。各単位用量は、必要な場合、医薬担体、ビヒクルもしくは希釈剤とともに、目的の治療効果を生み出すのに十分な所定の量の治療的に活性な化合物を含む。単位用量形態の例としては、錠剤、カプセル剤、丸剤（pill）、粉末、顆粒剤、無菌の非経口用液剤もしくは懸濁剤、アンプルおよびシリンジ、ならびに経口用液剤もしくは懸濁剤、および油-水エマルジョンが挙げられる。単用量形態は、当分野で公知のように、個々にパッケージングすることができる（例えばブリスター包装のように）。単位用量形態は、その分割もしくは倍数単位で投与することができる。]
[0189] 本明細書で用いる「多重用量形態（multiple dosage form）」とは、分離された単位用量形態で投与されるように単一の容器にパッケージングされた、複数の同一の単位用量形態を言う。多重用量形態の例には、活性化合物を含む、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤のボトル、またはパイントもしくはガロンの液剤のボトルが含まれる。従って、多重用量形態は、パッケージングにおいて分離されていない複数の単位用量である。]
[0190] 本明細書で用いる「非特異的結合」とは、過剰量の非標識特異的リガンドの存在下で残存する結合を言う(すなわち、アンドロゲン受容体の場合、1000 nMの非標識ジヒドロテストステロン)。]
[0191] 本明細書で用いる「力価（potency）」とは、標準的基準と比べて所定の強度の特異的効果を得るのに必要な薬剤の用量を言う。]
[0192] 本明細書で用いる用語「AUC」とは、血漿濃度-時間曲線の下の領域を言い、医薬品の曝露の程度の測定基準として用いることができる。]
[0193] 本明細書で用いる、用語「曝露」とはAUCについて言及し、用語「総曝露（total exposure）」とはAUC0-∞について言及する。]

权利要求:

請求項1
式I、IIもしくはIII: （式中:R1は、CF3、FまたはClであり;R2は、Hまたはメチルであり;R3は、Hまたはメチルであり;R4は、ClまたはCF3であり; そして、R5は、メチル、エチルまたはCF3である）の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
請求項2
式Iを有する請求項１に記載の化合物。
請求項3
R1がCF3であり、R2がHであり、そしてR3がHである化合物;R1がCF3であり、R2がHであり、そしてR3がメチルである化合物;R1がCF3であり、R2がメチルであり、そしてR3が水素である化合物;R1がFであり、R2がHであり、そしてR3がHである化合物;R1がFであり、R2がHであり、そしてR3がメチルである化合物;R1がFであり、R2がメチルであり、そしてR3が水素である化合物;R1がClであり、R2がHであり、そしてR3がHである化合物;R1がClであり、R2がHであり、そしてR3がメチルである化合物;およびR1がClであり、R2がメチルであり、そしてR3が水素である化合物、の中から選択される、請求項２に記載の化合物。
請求項4
式IIを有する請求項１に記載の化合物。
請求項5
R4がClであり、R5がメチルである化合物; R4がClであり、R5がエチルである化合物; R4がClであり、R5がCF3である化合物; R4がCF3であり、R5がメチルである化合物; R4がCF3であり、R5がエチルである化合物;およびR4がCF3であり、R5がCF3である化合物、 の中から選択される、請求項４に記載の化合物。
請求項6
式IIIを有する請求項１に記載の化合物。
請求項7
R5がメチルである化合物;R5がエチルである化合物;およびR5がCF3である化合物、の中から選択される、請求項６に記載の化合物。
請求項8
R,R-4-(2-(1-ヒドロキシル-2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジニル)-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル;4-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシル-2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジニル)-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル;R,R,R-4-(2-(1-ヒドロキシル-2,2,2-トリフルオロエチル)-5-メチルピロリジニル)-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;4-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシル-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチルピロリジニル)-2-トリフルオロ-メチルベンゾニトリル;R,R-4-(2-(1-ヒドロキシル-2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジニル)-2-クロロベンゾニトリル; 4-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシル-2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジニル)-2-クロロベンゾニトリル;R,R,R-4-(2-(1-ヒドロキシル-2,2,2-トリフルオロエチル)-5-メチルピロリジニル)-2-クロロベンゾニトリル;4-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシル-2,2,2-トリフルオロエチル)-5(R)-メチルピロリジニル)-2-クロロベンゾニトリル;R,R-4-(2-(1-ヒドロキシル-2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジニル)-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル;4-(2(R)-(1(S)-ヒドロキシル-2,2,2-トリフルオロエチル)-ピロリジニル)-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル;3-メチル-4-((R)-2-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロ-メチル)ベンゾニトリル;3-メチル-4-((R)-2-((S)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロ-メチル)ベンゾニトリル;3-メチル-4-((2R,5R)-2-メチル-5-((S)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-ピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;2-フルオロ-4-((2R,5R)-2-メチル-5-((S)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-ピロリジン-1-イル)-ベンゾニトリル;2-フルオロ-3-メチル-4-((2R,5R)-2-メチル-5-((S)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-ピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル;2-フルオロ-3-メチル-4-((R)-2-((S)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-ベンゾニトリル;2-フルオロ-4-((R)-2-((S)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル;2-クロロ-4-((2R,5R)-2-メチル-5-((S)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-ピロリジン-1-イル)-ベンゾニトリル;2-クロロ-3-メチル-4-((2R,5R)-2-メチル-5-((S)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-ピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル;2-クロロ-3-メチル-4-((R)-2-((S)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-ベンゾニトリル;2-クロロ-4-((R)-2-((S)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-ベンゾニトリル;(3R)-10-クロロ-3-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2(R)-ヒドロキシプロピル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3-f]キノリン-8(7H)-オン;(3R)-10-クロロ-3-エチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2(R)-ヒドロキシプロピル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3-f]キノリン-8(7H)-オン;(3R)-10-クロロ-4-(3,3,3-トリフルオロ-2(R)-ヒドロキシプロピル)-3-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3-f]キノリン-8(7H)-オン;(3R)-10-クロロ-3-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2(S)-ヒドロキシプロピル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3-f]キノリン-8(7H)-オン;(3R)-10-クロロ-3-エチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2(S)-ヒドロキシプロピル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3-f]キノリン-8(7H)-オン;(3R)-10-クロロ-4-(3,3,3-トリフルオロ-2(S)-ヒドロキシプロピル)-3-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3-f]キノリン-8(7H)-オン;(3R)-3-エチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2(R)-ヒドロキシプロピル)-10-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3-f]キノリン-8(7H)-オン;(3R)-3-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2(R)-ヒドロキシプロピル)-10-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3-f]キノリン-8(7H)-オン;(3R)-4-(3,3,3-トリフルオロ-2(R)-ヒドロキシプロピル)-3,10-ビス(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3-f]キノリン-8(7H)-オン;(3R)-3-エチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2(S)-ヒドロキシプロピル)-10-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3-f]キノリン-8(7H)-オン;(3R)-3-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2(S)-ヒドロキシプロピル)-10-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3-f]キノリン-8(7H)-オン;(3R)-4-(3,3,3-トリフルオロ-2(S)-ヒドロキシプロピル)-3,10-ビス(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3-f]キノリン-8(7H)-オン;(R)-10-クロロ-3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3-f]-キノリン-8(7H)-オン;(R)-10-クロロ-3-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3-f]-キノリン-8(7H)-オン;(R)-10-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジノ[2,3-f]キノリン-8(7H)-オン;の中から選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
請求項9
化合物が選択的アンドロゲン受容体モジュレーターである、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
請求項10
化合物が選択的アンドロゲン受容体アゴニストである、請求項９に記載の化合物。
請求項11
化合物が選択的アンドロゲン受容体部分アゴニストである、請求項１０に記載の化合物。
請求項12
化合物が組織特異的アンドロゲン受容体アゴニストである、請求項１０に記載の化合物。
請求項13
化合物が選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストである、請求項９に記載の化合物。
請求項14
化合物が組織特異的アンドロゲン受容体アンタゴニストである、請求項９に記載の化合物。
請求項15
請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物;および、医薬的に許容される担体、を含有する医薬組成物。
請求項16
エストロゲンもしくはエストロゲン誘導体、プロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体、抗エストロゲン薬もしくは選択的エストロゲン受容体モジュレーター化合物、αvβ3インテグリン受容体アンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ(PPARγ)の活性化剤、カルシウム受容体アンタゴニスト、インスリン様増殖因子、カテプシン阻害剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤、p38プロテインキナーゼ阻害剤、プロスタグランジン誘導体、ビスホスホネート、ビタミンDもしくはビタミンD誘導体、ビタミンKもしくはビタミンK誘導体、破骨細胞液胞型ATPアーゼ阻害剤、破骨細胞受容体に結合するVEGFのアンタゴニスト、およびカルシトニンの中から選択される１つ以上の活性成分をさらに含有する、請求項１５に記載の組成物。
請求項17
組成物が、経口、直腸内、経粘膜的、腸管内、経腸的、局所的、経皮、くも膜下腔内、脳室内、腹腔内、鼻腔内、眼内または非経口(静脈内、筋肉内、髄内、および皮下を含む)投与用に製剤化される、請求項１５または１６に記載の組成物。
請求項18
アンドロゲン受容体により調節される疾患または障害の治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物の使用。
請求項19
アンドロゲン受容体と請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物を接触させることによってアンドロゲン受容体の活性を調節することを含有する、アンドロゲン受容体の活性の調節方法。
請求項20
アンドロゲン受容体が該化合物により活性化される、請求項１９に記載の方法。
請求項21
アンドロゲン受容体が該化合物により不活性化される、請求項１９に記載の方法。
請求項22
アンドロゲン受容体が細胞内にある、請求項１９に記載の方法。
請求項23
アンドロゲン受容体を発現する細胞と請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物を接触させること;および、該細胞における該化合物の効果をモニタリングすること、を含む、アンドロゲン受容体の活性を調節する化合物を同定する方法。
請求項24
アンドロゲン欠乏症またはアンドロゲン受容体の機能低下もしくは弱感受性により引き起こされる疾患、障害もしくは症状、あるいはアンドロゲン補充により寛解されるかまたはARアゴニストを用いた治療に反応する疾患、障害もしくは症状を有する対象の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１０〜１２のいずれか１つに記載の化合物を対象に投与することによって該疾患、障害もしくは症状を治療することを含有する、該方法。
請求項25
該疾患、障害または症状が、皮膚の老化;アルツハイマー病;貧血;食欲不振;関節炎;痛風;動脈硬化症;アテローム性動脈硬化症;骨疾患; 骨の損傷もしくは骨折;仮骨延長;骨質量、骨密度、もしくは骨成長の低下; 骨の脆弱化;筋骨格機能障害(例えば、高齢者において);悪液質;乳癌および骨肉腫;心機能不全;心筋梗塞;心肥大;うっ血性心不全;心筋症;グルココルチコイドの異化副作用;クローン病; クローン病に関連した発育遅延;短腸症候群;過敏性腸症候群;炎症性腸疾患;潰瘍性大腸炎;認知機能低下および認知機能障害;認知症;短期記憶喪失;避妊(男性および女性);慢性閉塞性肺疾患(COPD);慢性気管支炎;肺機能低下;肺気腫; 男性および女性両方におけるリビドー減退;うつ病;神経過敏、易刺激性および/またはストレス;精神的活力の低下および低い自尊心(例えば、モチベーション/アサーティブネス); 脂質異常症;勃起不全;虚弱; 高齢者における加齢性機能低下(「ARFD」);成長ホルモン分泌不全;造血障害;ホルモン補充 (男性および女性);高コレステロール血症;高インスリン血症;高脂血症;高血圧; 高アンドロゲン血症;性腺機能低下症(原発性および続発性を含む);低体温(麻酔後の低体温を含む);インポテンス;インスリン抵抗性;２型糖尿病;リポジストロフィー;男性更年期;メタボリックシンドローム(シンドロームX);筋力および/または筋機能の低下;筋ジストロフィー; 術後の筋力低下;筋萎縮症;神経変性疾患;神経筋疾患;血小板数低下;血小板凝集障害;肥満症;骨粗鬆症;骨減少症; グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症; 骨軟骨異形成症;歯周病;月経前症候群; 女性における閉経後の症状;リーブンシンドローム;リウマチ性疾患;筋肉減少症; 男性および女性の性機能低下; 勃起不全; 性的欲求の低下; リビドー減退;慢性疾患に関連した成長ホルモン分泌不全児および低身長ならびに肥満症に関連した発育遅延を含む、生理学的低身長; 歯の損傷;血小板減少症;膣乾燥;萎縮性膣炎;心室機能不全; および消耗の中から選択される、請求項２４に記載の方法。
請求項26
ARアゴニスト化合物の投与により、拍動的成長ホルモン放出の刺激;骨強度、筋力および/または筋緊張の改善; 対象における皮下脂肪の減少;運動能力の増大;外傷後のタンパク質異化反応の減弱または回復;睡眠の質の改善;REM睡眠の高い増加およびREM潜時の減少に起因する、老化の相対的低ソマトトロピン症の是正;脂質プロファイルの改変;女性のアンドロゲン欠乏症の是正; および男性のアンドロゲン低下の是正の中から選択される効果がもたらされる、請求項２４に記載の方法。
請求項27
アンドロゲン受容体の機能亢進により引き起こされる疾患、障害もしくは症状、またはARアンタゴニストを用いた治療に反応する疾患、障害もしくは症状を有する対象の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１３または１４に記載の化合物を対象に投与することにより該疾患、障害もしくは症状を治療することを含有する、該方法。
請求項28
該疾患、障害または症状が、黒色表皮腫;ざ瘡;副腎性高アンドロゲン症;アンドロゲン性脱毛症(男性型脱毛症);前立腺の腺腫および腫瘍; 進行した転移性前立腺癌;良性の前立腺肥大;乳癌、膀胱癌、脳癌、子宮内膜癌、腎癌、肺癌(非小細胞肺癌)、卵巣癌、膵癌、前立腺癌および皮膚癌;リンパ腺癌;神経性過食症;慢性疲労症候群(CFS);慢性筋肉痛;急性疲労症候群;子癇前症、妊娠子癇および早期分娩の防止;創傷治癒遅延;赤血球増加症;妊娠糖尿病;多毛症;高インスリン血症;膵島細胞症;アンドロゲン過剰症;副腎皮質ホルモン過剰症;クッシング症候群; 過剰有毛;不妊症;月経不順;卵巣アンドロゲン過剰症;多嚢胞性卵巣症候群;脂漏症;睡眠障害;睡眠時無呼吸; および内臓脂肪症の中から選択される、請求項２７に記載の方法。
請求項29
アンドロゲン受容体により調節される疾患または障害の治療における使用のための請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
請求項30
アンドロゲン欠乏症またはアンドロゲン受容体の機能低下もしくは弱感受性により引き起こされる疾患、障害もしくは症状、あるいはアンドロゲン補充により寛解されるかまたはARアゴニストを用いた治療に反応する疾患、障害、もしくは症状を有する対象の治療における使用のための請求項１０〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
請求項31
該疾患、障害または症状が、皮膚の老化;アルツハイマー病;貧血;食欲不振;関節炎;痛風;動脈硬化症;アテローム性動脈硬化症;骨疾患; 骨の損傷もしくは骨折;仮骨延長;骨質量、骨密度もしくは骨成長の低下; 骨の脆弱化;筋骨格機能障害(例えば、高齢者における);悪液質;乳癌および骨肉腫;心機能不全;心筋梗塞;心肥大;うっ血性心不全;心筋症;グルココルチコイドの異化副作用;クローン病; クローン病に関連した発育遅延;短腸症候群;過敏性腸症候群;炎症性腸疾患;潰瘍性大腸炎;認知機能低下および認知機能障害;認知症;短期記憶喪失;避妊(男性および女性);慢性閉塞性肺疾患(COPD);慢性気管支炎;肺機能低下;肺気腫; 男性および女性両方におけるリビドー減退;うつ病;神経過敏、易刺激性および/またはストレス;精神的活力の低下および低い自尊心(例えば、モチベーション/アサーティブネス); 脂質異常症;勃起不全;虚弱; 高齢者における加齢性機能低下(「ARFD」);成長ホルモン分泌不全;造血障害;ホルモン補充(男性および女性);高コレステロール血症;高インスリン血症;高脂血症;高血圧; 高アンドロゲン血症;性腺機能低下症(原発性および続発性を含む);低体温(麻酔後の低体温を含む);インポテンス;インスリン抵抗性;２型糖尿病;リポジストロフィー;男性更年期;メタボリックシンドローム(シンドロームX);筋力および/または筋機能の低下;筋ジストロフィー; 術後の筋力低下;筋萎縮症;神経変性疾患;神経筋疾患;血小板数低下;血小板凝集障害;肥満症;骨粗鬆症;骨減少症; グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症; 骨軟骨異形成症;歯周病;月経前症候群; 女性における閉経後の症状;リーブンシンドローム;リウマチ性疾患;筋肉減少症; 男性および女性の性機能低下; 勃起不全; 性的欲求の低下; リビドー減退;慢性疾患に関連した成長ホルモン分泌不全児および低身長ならびに肥満症に関連した発育遅延を含む、生理学的低身長; 歯の損傷;血小板減少症;膣乾燥;萎縮性膣炎;心室機能不全;および消耗の中から選択される、請求項３０に記載の化合物。
請求項32
効果が、拍動的成長ホルモン放出の刺激;骨強度の改善;筋力および/または筋緊張の改善;皮下脂肪の減少;運動能力の増大;外傷後のタンパク質異化反応の減弱または回復;睡眠の質の改善;REM睡眠の高い増加およびREM潜時の減少に起因する、老化の相対的低ソマトトロピン症の是正;脂質プロファイルの改変;女性のアンドロゲン欠乏症の是正; および男性のアンドロゲン低下の是正の中から選択される、対象での効果の産生における使用のための、請求項１０〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
請求項33
アンドロゲン受容体の機能亢進により引き起こされる疾患、障害もしくは症状、またはARアンタゴニストを用いた治療に反応する疾患、障害もしくは症状を有する対象の治療における使用のための、請求項１３または１４に記載の化合物。
請求項34
該疾患、障害または症状が、黒色表皮腫;ざ瘡;副腎性高アンドロゲン症;アンドロゲン性脱毛症(男性型脱毛症);前立腺の腺腫および腫瘍; 進行した転移性前立腺癌;良性の前立腺肥大;乳癌、膀胱癌、脳癌、子宮内膜癌、腎癌、肺癌(非小細胞肺癌)、卵巣癌、膵癌、前立腺癌および皮膚癌;リンパ腺癌;神経性過食症;慢性疲労症候群(CFS);慢性筋肉痛;急性疲労症候群;子癇前症、妊娠子癇および早期分娩の防止;創傷治癒遅延;赤血球増加症;妊娠糖尿病;多毛症;高インスリン血症;膵島細胞症;アンドロゲン過剰症;副腎皮質ホルモン過剰症;クッシング症候群; 過剰有毛;不妊症;月経不順;卵巣アンドロゲン過剰症;多嚢胞性卵巣症候群;脂漏症;睡眠障害;睡眠時無呼吸; および内臓脂肪症の中から選択される、請求項３３に記載の化合物。
請求項35
アンドロゲン受容体により調節される疾患または障害の治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物の使用。
請求項36
アンドロゲン欠乏症またはアンドロゲン受容体の機能低下もしくは弱感受性により引き起こされる疾患、障害もしくは症状、あるいはアンドロゲン補充により寛解されるかまたはARアゴニストを用いた治療に反応する疾患、障害もしくは症状の治療用の医薬の製造のための請求項１０〜１２のいずれか１つに記載の化合物の使用。
請求項37
該疾患、障害または症状が、皮膚の老化;アルツハイマー病;貧血;食欲不振;関節炎;痛風;動脈硬化症;アテローム性動脈硬化症;骨疾患; 骨の損傷もしくは骨折;仮骨延長;骨質量、骨密度もしくは骨成長の低下; 骨の脆弱化;筋骨格機能障害(例えば、高齢者における);悪液質;乳癌および骨肉腫;心機能不全;心筋梗塞;心肥大;うっ血性心不全;心筋症;グルココルチコイドの異化副作用;クローン病; クローン病に関連した発育遅延;短腸症候群;過敏性腸症候群;炎症性腸疾患;潰瘍性大腸炎;認知機能低下および認知機能障害;認知症;短期記憶喪失;避妊(男性および女性);慢性閉塞性肺疾患(COPD);慢性気管支炎;肺機能低下;肺気腫; 男性および女性両方におけるリビドー減退;うつ病;神経過敏、易刺激性および/またはストレス;精神的活力の低下および低い自尊心(例えば、モチベーション/アサーティブネス); 脂質異常症;勃起不全;虚弱; 高齢者における加齢性機能低下(「ARFD」);成長ホルモン分泌不全;造血障害;ホルモン補充(男性および女性);高コレステロール血症;高インスリン血症;高脂血症;高血圧; 高アンドロゲン血症;性腺機能低下症(原発性および続発性を含む);低体温(麻酔後の低体温を含む);インポテンス;インスリン抵抗性;２型糖尿病;リポジストロフィー;男性更年期;メタボリックシンドローム(シンドロームX);筋力および/または筋機能の低下;筋ジストロフィー; 術後の筋力低下;筋萎縮症;神経変性疾患;神経筋疾患;血小板数低下;血小板凝集障害;肥満症;骨粗鬆症;骨減少症; グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症; 骨軟骨異形成症;歯周病;月経前症候群; 女性における閉経後の症状;リーブンシンドローム;リウマチ性疾患;筋肉減少症; 男性および女性の性機能低下; 勃起不全; 性的欲求の低下; リビドー減退;慢性疾患に関連した成長ホルモン分泌不全児および低身長ならびに肥満症に関連した発育遅延を含む、生理学的低身長; 歯の損傷;血小板減少症;膣乾燥;萎縮性膣炎;心室機能不全; および消耗の中から選択される、請求項３６に記載の使用。
請求項38
拍動的成長ホルモン放出を刺激するか;骨強度を改善するか;筋力および/または筋緊張を改善するか;皮下脂肪を減少するか;運動能力を増大させるか;外傷後のタンパク質異化反応を減弱または回復させるか;睡眠の質を改善するか;REM睡眠の高い増加およびREM潜時の減少に起因する、老化の相対的低ソマトトロピン症を是正するか;脂質プロファイルを改変するか;女性のアンドロゲン欠乏症を是正するか; または男性のアンドロゲン低下を是正する医薬の製造のための、請求項１０〜１２のいずれか１つに記載の化合物の使用。
請求項39
アンドロゲン受容体の機能亢進により引き起こされる疾患、障害もしくは症状、またはARアンタゴニストを用いた治療に反応する疾患、障害もしくは症状の治療用の医薬の製造のための、請求項１３または１４に記載の化合物の使用。
請求項40
該疾患、障害または症状が、黒色表皮腫;ざ瘡;副腎性高アンドロゲン症;アンドロゲン性脱毛症(男性型脱毛症);前立腺の腺腫および腫瘍; 進行した転移性前立腺癌;良性の前立腺肥大;乳癌、膀胱癌、脳癌、子宮内膜癌、腎癌、肺癌(非小細胞肺癌)、卵巣癌、膵癌、前立腺癌および皮膚癌;リンパ腺癌;神経性過食症;慢性疲労症候群(CFS);慢性筋肉痛;急性疲労症候群;子癇前症、妊娠子癇および早期分娩の防止;創傷治癒遅延;赤血球増加症;妊娠糖尿病;多毛症;高インスリン血症;膵島細胞症;アンドロゲン過剰症;副腎皮質ホルモン過剰症;クッシング症候群; 過剰有毛;不妊症;月経不順;卵巣アンドロゲン過剰症;多嚢胞性卵巣症候群;脂漏症;睡眠障害;睡眠時無呼吸; および内臓脂肪症の中から選択される、請求項３９に記載の使用。
請求項41
パッケージング材料;該パッケージング材料内の、アンドロゲン受容体の活性の調節に対してか、あるいはアンドロゲン受容体介在性疾患もしくは障害またはアンドロゲン受容体活性が関係する疾患もしくは障害の１つ以上の症候の治療、予防もしくは寛解に対して有効である、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、あるいは請求項１〜１４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含有する組成物; および、該化合物もしくは組成物が、アンドロゲン受容体の活性の調節のためか、あるいはアンドロゲン受容体介在性疾患もしくは障害またはアンドロゲン受容体活性が関係する疾患もしくは障害の１つ以上の症候の治療、予防もしくは寛解のために用いられることを示すラベル、を含有する、製品。